FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE (rizika) UČINKY NEŽÁDOUCÍ, TOXICKÉ A LÉKOVÉ INTERAKCE

1. FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE (rizika) UČINKY NEŽÁDOUCÍ, TOXICKÉ A LÉKOVÉ INTERAKCE ÚČINKY NEŽÁDOUCÍ (NÚ) jsou nežádoucí odpovědi na terapeutické dávky. ÚČINKY A (Adverse) jsou vyvolány stejným mechanizmech jako účinky terapeutické.  jsou předvídatelné a přímo závisejí na dávce.  akcentovány nevhodným dávkováním (vyšší dávka, dlouhodobé podávání), nebo změnou farmakokinetiky v důsledku a) věku b) ovlivnění funkce eliminujícího orgánu  způsobují nízkou mortalitu. Např. betalytika vedou k bronchokonstrikci, u nemocných s astmatem mohou vyvolat astmatický záchvat. Diuretikum hydrochlorotiazid zvyšuje vylučování Na+ Cl- a vody působením na stočený kanálek. Zvýšení nálože Na+ a vody, která přichází do sběrného kanálku, podporuje vylučování K+ a může způsobit hypokalemickou alkalózu.

2. a. VLIV VĚKU

3. Doporučené terapeutické koncentrace aminoglykosidů v plazmě

6. Dávka: 2,5 mg/kg každých 18 hodin

7. b. OVLIVNĚNÍ FUNKCE ELIMINUJÍCÍHO • ORGÁNU • patologickým stavem (intoxikace digoxinem) • enzymovou indukcí (NU fenytoinu), • enzymovou blokádou (NU simvastatinu)

8. ENZYMOVÁ INDUKCE ENZYMOVÁ BLOKÁDA

11. ÚČINKY B (Bad) jsou vyvolány genetickým nebo imunologickým mechanizmem. Jsou:  nepředvídatelné, na dávce nezávislé,  méně časté (1:1 000 až 1:10 000).  spojeny a vyšší mortalitou. 1. IDIOSYNKRAZIE:změny genetické informace (viz genetický polymorfizmus) reakce na první dávku, bez předchozí senzibilizace. (atypická cholinesteráza a suxamethonium {myorelaxans} apnoe 2 min a 2 h)

12. TORSADE DE POINTES

15. Charakteristické vlastnosti vybraných antiarytmik (přehled)

17. SATURABILNÍ METABOLIZMUS (TEOFYLIN, FENYTOIN, ACYLPYRIN ALKOHOL)

19. POLYMORFIZMUS V BIOAKTIVACI

20. PK/PD 6-MP u ALL dětského věku Farmakokinetika Farmakodynamika 6-methyl MP TPMT účinek prv. průchodu HPRT TGN (ERY) relaps WBC 6-MP AUC 1,5-3,5 x 109/l XO AZAT 6-thiomočová kyselina

21. 2. ALERGICKÉ REAKCEpo předchozí senzibilizaci. antigen (MV >1000). Většinou : hapten + nosič = konjugát ...antigen (imunogen) reakce humorální (protilátky) a buněčná (T-lymfocyty)---zánětlivá reakce Typ I- bezprostřední anafylaktická reakce, zprostředkovaná IgE protilátkami. Je odstartována reakcí antigen-protilátka na povrchu mastocytů, která vede k degranulaci mastocytů a uvolnění farmakologicky aktivních látek (histaminu, leukotrienů, prostaglandinů, destičky-aktivujícího faktoru aj). Tento typ se uplatňuje v systémové anafylaxi, v reakci na bodnutí hmyzem, u alergického bronchiálního astmatu, sezónní alergické rinitídy, u některých kopřivek a v reakci na potravu a léky, např. PENICILINOVÁ a ERYTROMYCINOVÁ ANTIBIOTIKA, RTG KONTRASTNÍ LÁTKY, SALICYLÁTY.

22. PATOFYZIOLOGIE ASTMATU Kontrakce hladkého svalu IgE IgE Hladká svalovina IgE Hi, LT, PG, PAF, adenozin Mastocyt Akutní dušnost IgE Tryptáza, chymáza IgE IgE Vliv B lymfo alergenu IL 4 PAF, LTs T Eosinofil lymfo Chronické IL symptomy 5 - dušnost glukokortikoidy Bronchiální hyperreaktivita Hlenová zátka (podle J.M. Ritter a spol.)

23. Typ IIzávisí na IgG a IgM protilátkách, které jsou schopny na povrchu buněk fixovat komplement a vyvolat lýzu buňky. Klinicky: anemie, trombocytopenie, leukopenie, pemfigus, pemfigoid a perniciozní anémie. Léky: př. CHINIDIN, SULFONAMIDY, HEPARIN. Typ III.Interakce antigen-protilátka : imunokomplexy. Cirkulující imunokomplexy mohou vyvolat :  sérovou nemoc (horečka, kopřivka, artropatie, lymfadenopatie a eosinofilie).  plicní fibrózu (AMIODARON) lupus-like syndrom (HYDRALAZINY) intersticiální nefritidu (NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY). (proteinurie, hypoalbuminurie a edémy).

24. Typ IV- zpožděná hypersenzitivní reakce. Typickým příkladem je kontaktní dermatitída po PENICILINU a AMINOGLYKOZIDOVÝCH ATB (u ošetřujícího personálu včetně). Látka vytváří antigenní konjugáty s proteiny kůže a stimuluje tvorbu senzibilizovaných T lymfocytů v regionálních uzlinách. Při opakovaném kontaktu s látkou, pak se vyvíjí kožní reakce (rash). Tento typ reakce může být vyvolán i systémovým podáním látky.

25. LÉKOVÁ HOREČKAje febrilní (pyrogenní) reakce vyvolaná parenterálním podáním léku (především intravenózně). Současné obecné představy o vzniku horečky: endogení pyrogen - protein - pocházející z polymorfonukleárních leukocytů a fagocytů se syntetizuje de novo, nebo jde o štěpný produkt vznikající z prekurzoru, obojí se děje vlivem stimulu. Stimulem (exogenním pyrogenem): přítomnost mikroorganizmů, imunologických či chemických činitelů v krvi. Mechanizmus vyvolání horečky: pyrogeny ovlivňují termoregulační centrum hypothalamu, jehož funkce termostatu je pravděpodobně za fyziologických okolností řízena prostaglandiny (PG E1) a hladinami Ca++ /Na+. (Na+ působí vyvolání horečky, Ca++ reguluje funkci Na+ jako brzda této funkce). Vlivem pyrogenů je "termostat" nastaven na vyšší teplotu, než-li je hodnota fyziologická.

26. Léková horečka může být vyvolána řadou stimulů:  např. znečistěním lékové formy MIKROORGANIZMY, přitom schopnost mikroorganizmů vyvolat tvorbu endogenních pyrogenů má následující pořadí: gramnegativní baktérie > grampozitivní baktérie > grampozitivní koky > kvasinky a plísně. Vysokou pyrogenní schopnost mají i viry.  NEROSTNÉ SOLE přítomné ve vodě, která je rozpustidlem (vehikulem) pro parenterální lékové formy.  některých léků, např. po infúzi větších objemů FYZIOLOGICKÉHO ROZTOKU a izotonického roztoku GLUKÓZY, PROTEOLYZÁTŮ a rovněž po menším objemu roztoků obsahujících např. KALCIUMGLUKONÁT, HEPARIN, ANTIBIOTIKA (CHLORAMFENIKOL), ACTH apod.

27. Klinické příznaky: horečka se objevuje po uplynutí latence 45 - 90 minut, maxima dosahuje po 2 - 3 h. Je provázena třesavkou, bolestí kloubů, poklesem TK. Další vzestup horečky se může dostavit 4. - 5. hodinu po podání léku. Prevence pyrogenní reakce spočívá: v přísné asepsi (lékových forem, aplikačních jehel a ostatních pomůcek sloužících k parenterálnímu podání), jako vehikula možno použít pouze sterilní a apyrogenní, tj. redestilovanou vodu (Aqua pro injectione) pro parenterální podání. Lékové formy na farmaceutickém trhu musí být apyrogenní. Zkouška na pyrogenitu se provádí pomocí biologické zkoušky na králících, kteří vykazují jako species zvlášť vysokou citlivost vůči pyrogenům (reagují horečkou). Postup zkoušky je předepsán Českým lékopisem 1997, dílem 1. Tentýž lék může nežádoucí účinek jak typu A, tak typu B.

28. Příklady nežádoucích účinků typu A a B

29. ÚČINKY C (Continuous) : dlouhodobým užíváním např. ANALGETIK.....analgetická nefropatie (intersticiální nefritida). Etiopatogeneze: asi poruchy krevní cirkulace v renálních papilách (papilární nekróza nebo skleróza). Následuje postižení dalších partií renálního intersticia. Původcem je nejspíše FENACETIN, ale i ostatní ANALGETIKA - ANTIPYRETIKA, např. KYSELINA ACETYLOSALICYLOVÁ současně podávaná v analgetických směsí (synergisté). Změny bývají trvalé. Důsledky: častější pyelonefritidy, renální hypertenze, rychlejší stárnutí a maligní nádory močového měchýře.

30. ÚČINKY D (Delayed) se projevují po delší době latence - teratogeneze, mutageneze a kancerogeneze. ÚČINKY E (End of use) - se projevují např. jako syndrom z vysazení léčby (rebound fenomen). Při dlouhodobě snížené expozici receptoru přirozeným agonistům dochází k up-regulaci, tj. ke zmnožení příslušných receptorů. Tato adaptační reakce (denervační hypersensitivita) byla popsána u antipsychotik, betalytik aj. Syndrom z vysazení léčby při náhlém ukončení léčby vyvolá v případě betalytik tachykardii, u nemocných léčených pro anginu pectoris se mohou zhoršit anginózní potíže. Přičítá se většímu počtu beta receptorů dostupných pro endogenní katecholaminy.

31. REBOUND FENOMEN po vysazení betalytik  hypertenze

33. ABSTINENČNÍ SYNDROM PŘI LÉKOVÉ ZÁVISLOSTI

34. Schéma 1: Časné a pozdní účinky opiátů a opioidů (Op) norma Op analgezie  Op up-regulace tolerance   ex abstinenční syndrom  ex - vysazení analgetika Schéma znázorňuje tříneuronovou dostředivou dráhu vedoucí bolestivé podněty do cns. podání analgetik anodyn snižuje transmisi mezi 1. a 2. Neuronem a vede k analgezii. Po opakovaném podání dochází k up-regulaci na synapsi mezi 2. a 3. neuronem a tím ke zcitlivění dějů sloužících přenosu vzruchu. Důsledkem je tolerance na analgetické a některé další účinky analgetik anodyn. Náhlé vysazení těchto farmak za daných podmínek vyvolá abstinenční syndrom.

35. Nežádoucí účinky v praxi: Podle Rittera (1995) se odhaduje, že 80 % nežádoucích účinků lze zařadit do skupiny A. Z toho 3 % případů se musí řešit akutní hospitalizací a 2-3 % v ordinaci všeobecného lékaře. Z pohledu nemocnice tvoří nežádoucí účinky 10-20 % ošetření, mortalita se pohybuje kolem 0,3-1 %. Rizikové faktory pro NU: abnormální věk (novorozenci, hlavně nedonošení, lidé ve vyšším věku > 60 let), ženy, nemocní s chorobami jater a ledvin, nemocní s nežádoucí reakcí v anamnéze. Přihlédneme-li k době léčby, pak nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji v době mezi 1.-9. dnem od zahájení farmakoterapie

36. Nejčastěji byly zaznamenány u: DIGOXINU, ANTIBIOTIK, DIURETIK, KALIA, ANALGETIK, SEDATIV a NEUROLEPTIK, INZULINU, ASPIRINU, GLUKOKORTIKOIDŮ, ANTIHYPERTENZIV A WARFARINU.

37. TOXICKÉ ÚČINKY poškozují organizmus. Jsou vyvolány vysokými jednorázovými dávkami, nebo dlouhodobou expozicí, tj. vysokými kumulativními dávkami. Projevují se buď jako silný terapeutický účinek, (např. silné krvácení po vysokých dávkách antikoagulancií) nebo zcela odlišně od účinků, které od léčiva očekáváme, (např. hepatotoxicitou u paracetamolu - Paralenu, který snižuje horečku) Jejich riziko musí být známo již v časné fázi vývoje nového léku. K tomu slouží testy prováděné na zvířeti.  Testy na toxicitu informují o dávkách, které toxické účinky vyvolávají a o cílových orgánech, na kterých se projevují.  změny reverzibilní a za jakých podmínek.

38. Základní premisou je, že toxicita navozená na zvířeti je totožná s toxicitou u člověka. To je možno předpokládat, pokud máme na mysli změny na subcelulární nebo molekulární úrovni. Ve skutečnosti mezi živočišnými druhy jsou značné interspeciální rozdíly. Přechod z preklinického na klinické hodnocení nového léku a predikce první dávky pro člověka je nesnadné a odpovědné rozhodnutí. "Bezpečnost" léku pro člověka, reciproká hodnota toxicity, se dá poznat jedině zkušenostmi nabytými v použití u člověka při klinickém hodnocení léčivého přípravku a ve farmakoterapii.

39. O b e c n é m e c h a n i s m y po š k o z e n í buňky event. její s m r t i. Původci poškození jsou obvykle reaktivní substance, které vznikají během metabolizmu. Toxické metabolity mohou tvořit kovalentní vazby s cílovou molekulou, nebo ji modifikovat nekovalentní interakcí. Oba mechanizmy se mohou kombinovat. Metabolity se tvoří oxidativní přeměnou účinných látek pomocí CYP450 převážně v játrech. Mateřská látka i metabolity jsou koncentrovány v moči a zpětně mohou ovlivňovat ledvinné tubuly a prostřednictvím event. vlivu na arefentní a eferentní arterioly i glomerulární filtraci.

40. Nekovalentní interakce zahrnují a. tvorbu kyslíkových radikálů b. peroxidaci lipidů c. reakce způsobené deplecí glutationu (GSH), které vedou k "oxidativnímu stresu" d. modifikace (oxidací) -SH skupin zejména klíčových enzymů rezultující v enzymovou blokádu. Tato poslední položka se týká zejména glutation reduktázy a Ca2+ transportní ATPazy v plazmatické membráně a endoplazmatickém retikulu. Inhibice Ca2+ transportní ATPazy vede k narůstání koncentrace intracelulárního kalcia. Vysoká intracelulární koncentrace Ca2+ aktivuje biodegradující enzymy (neutrální proteázy aj.), protein kinázy, poškozuje mitochondrie a vede ke změnám cytoskeletu. Finálně se aktivuje programovaná buněčná smrt - apoptóza.

41. Apoptóza: Jádro a cytoplasma buňky se zmenší, chromatin se desintegruje a buněčné zbytky jsou pohlceny okolními buňkami. Buňka zmizí bez zánětlivé reakce. Apoptózu je třeba odlišit od druhého typu buněčné smrti- nekrózy po zasažení zdravé buňky silnou fyzikální nebo chemickou noxou. Tuto smrt předchází progresivní ztráta ATP a doprovází ji ischemické změny a zánět. Kovalentní interakce jsou zaměřeny na DNA, proteiny, lipidy a cukry. Např.vazba ireverzibilních inhibitorů na acetylcholinesterázu vede ke svalové paralýze.

42. PŘÍKLADY ZNÁMÝCH TOXICKÝCH ÚČINKU: Hepatotoxicita  při nižší intenzitě zvýšením transamináz, např. u HYPOLIPIDEMIK - STATINŮ.  závažnější, např. po podání PARACETAMOLU. Paracetamol v toxických dávkách saturuje enzymy katalyzující obvyklé konjugační reakce, které jej biodegradují. V takovém případě smíšený oxidázový systém konvertuje léčivo na reaktivní N-acetyl-p-benzochinon-imin, který se váže kovalentně i nekovalentně na makromolekuly nezbytné pro život buňky (hepatocyt). Vazbě napomáhá oxidativní stres způsobený deplecí glutationu GSH (známý u alkoholiků). Proto podání acetylcysteinu nebo methioninu může do určité míry zvýšit syntézu GSH a redukovat mortalitu intoxikovaných osob. Podobně může vést k hepatocelulární nekróze podání IZONIAZIDU a HALOTANU.  dlouhodobá aplikace nízkých dávek METOTREXÁTU u psoriatiků může mít za následek cirhózu a fibrózu jater. CHLORPROMAZIN a ANDROGENY způsobují cholestatickou žloutenku.

43. Hepatotoxicity of paracetamol Ac-glucuronide Ac Ac-sulfate Reactive electrophilic compound (Ac*) GSH Cell macromolecules (protein) Gs-Ac* Ac*-protein Ac-mercapturate Hepatic cell death

44. Nefrotoxicita A. je podpořena změnami hemodynamiky a poklesem perfúzního tlaku v ledvinách, který u některých léčiv souvisí s mechanizmy účinku. B. závisí také na době expozice vysokým koncentracím účinné látky nebo jejích metabolitů, koncentrovaných v moči. NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY: (NSAID). Častým projevem je funkční renální insuficience (útlum biosyntézy prostaglandinů, zajišťujících průtok krve ledvinami svými vazodilatačními účinky). Jejich nedostatek nepříznivě ovlivňuje hemodynamiku ledvin zejména u těch onemocnění, kde prostaglandiny mají pro zajištění perfúze ledvin zásadní význam (pokles onkotického tlaku při hypoalbuminémii, souběžné poškození funkce ledvin při hypertenzi aj.) a ACE INHIBITORY (ACEI) ovlivňují perfúzní tlak. Blokují vazokonstrikční účinek angiotenzinu II na eferentní renální arteriolu. U stenóz renální arterie, kde perfuzní tlak záleží především na průsvitu eferentní arterioly, mohou vést k významnému poklesu glomerulární filtrace. Obě skupiny léčiv mohou způsobit akutní pokles perfúzního tlaku a glomerulární filtrace. Tato funkční renální insuficience se může projevit již po začátku terapie a po jejím vysazením mizí. V těžších případech může být ireverzibilní. CYKLOSPORIN, který zvyšuje cévní rezistenci. Důsledkem je významný pokles glomerulární filtrace a systémová hypertenze.

45. U řady patologických stavů se léčba neobejde bez souběžného (kombinovaného) podání léčiv. Pokud jde o podání současné nebo v krátké časové posloupnosti (do 30 min), pak může vytvářet podmínky pro LÉKOVOU INTERAKCI.  měřitelné změny v síle a trvání účinku léčiva vlivem jiné látky.  jinou látkou může být léčivý přípravek vydávaný na předpis i volně prodejný, alkohol a součásti potravy.

46. Za těchto podmínek se mohou účinky zvyšovat nebo snižovat (viz výše). Mohou být: ž á d o u c í, např. znamenají zesílení účinku léků (viz kombinovaná léčba u cytostatik), nebo potlačují účinky léčiva, který způsobil intoxikaci (viz Detoxikancia, antidota). n e ž á d o u c í interakce mohou mít za následek nežádoucí odpověď nemocného od banální příhody až po život ohrožující komplikace. Nejčastější jsou postižení hospitalizovaní nemocní, kde je nejvyšší frekvence kombinací léčivých přípravků, často podávaných parenterálně. Nejčastěji vyvolává klinicky závažné interakce warfarin, léčivo snižující krevní srážlivost.

47. Lékové interakce se dělí podle mechanizmu, jakým jsou vyvolány na: I. farmaceutické, v nichž jde o fyzikálně chemické a chemické střetávání se jednotlivých látek vzájemně buď mimo organizmus (v jedné lékové formě) anebo na úrovni vstupní cesty lékových kombinací do organizmu. II. farmakokinetické, tj. střetávání se léčivých látek navzájem v těle při cestě k cílovým místům jejich účinku, orgánům eliminace a při vlastní eliminaci z těla. III. farmakodynamické tj. interakce jednotlivých léčivých složek na úrovni receptorů.

48. 1. Interakce na úrovni FARMACEUTICKÉ - INKOMPATIBILITY  farmaceutické interakce, vznikající mimo organizmus  na bázi fyzikální i chemické.  výsledkem je např. tvorba sraženin při reakci mezi JODIDY a BROMIDY, nebo oxidace - ADRENALINU HYDROGENTARTARÁTU na neúčinný hnědý ADRENOCHROM v přítomnosti tetrahydroboritanu sodného. Inkompatibilní reakce mohou vznikat také mezi látkami obsaženými v jedné lékové formě. U hromadně vyráběných léčivých přípravků (HVLP) se jimi zabývají farmaceutičtí technologové(prevence). Jsou známy i lékárníkovi, který podle předpisu zhotovuje a vydává individuálně připravované léčivé přípravky (IPL).  uvolňování účinné látky z lékové formy v GIT za přítomnosti dalších látek v daném vnitřním prostředí. TETRACYKLINY a bi- či trivalentními ionty (Mg2+, Ca2+, Al3+), obsaženými v antacidních směsích. Tím se významně sníží podíl antibiotika absorbovaného v GIT.

49. 2. Interakce na úrovni FARMAKOKINETICKÉ Jde o interakce na úrovni absorpce z GIT, průniku přes další biologické membrány, vazby s krevními elementy a s plazmatickými bílkovinami, biotransformace a exkrece. ABSORPCE může být ovlivněna např. změnou motility GIT. PROJÍMADLA A ANTICHOLINERGNI LÁTKY vs. absorpce léčiv pomalu absorbovaných (vyžadují déletrvající kontakt s absorpčním povrchem určitého segmentu střeva , např. GRISEOFULVIN).

50. BIOTRANSFORMACE : blokády a indukce enzymů. Odpověď na blokádu enzymu záleží na metabolické cestě, která je inhibována a na jejím podílu v celkové clearance. Např. antituberkulotikum IZONIAZID je mohutným inhibitorem mikrozomiální oxidace, která se účastní biodegradace KARBAMAZEPINU a ACETAMINOFENU (Paralenu). V biotransformaci acetaminofenu převládá konjugace (typ II), proto se vliv izoniazidu projeví poklesem celkové (plazmatické) clearance pouze o 15 %, pro praxi nevýznamným. Naproti tomu u karbamazepinu hraje oxidativní metabolická přeměna (fáze I) podstatnou roli. Důsledkem je, že izoniazid inhibuje celkovou clearance karbamazepinu o 45 %, plazmatické hladiny v ustáleném stavu se zvedají o 85 % a hrozí riziko intoxikace.