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血红蛋白病（ Haemoglobinopathy ）

血红蛋白病（ Haemoglobinopathy ）. 王也飞. 一、概述. （一）定义 一组遗传性或基因突变导致生成 Hb 的珠蛋白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能异常所致的一种溶血性贫血。. （二） Hb 的组成、功能、种类和珠蛋白的合成. 类型 肽链 所占比例 HbA α 2 β 2 正常成人>95% HbF α 2 γ 2 正常成人<2% 为胎儿期 Hb 主要成分( 6 months: 8%

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血红蛋白病（ Haemoglobinopathy ）

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Presentation Transcript

  1. 血红蛋白病（Haemoglobinopathy） 王也飞 http://www.shsmu.edu.cn/

  2. 一、概述 （一）定义 一组遗传性或基因突变导致生成Hb的珠蛋白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能异常所致的一种溶血性贫血。 上海交通大学医学院

  3. （二）Hb的组成、功能、种类和珠蛋白的合成 类型 肽链 所占比例 HbA α2β2正常成人>95% HbF α2γ2 正常成人<2% 为胎儿期Hb主要成分(6 months: 8% > 6 months: 1-2% 新生儿: 50-80%） HbA2 α2δ2 正常成人2%-3% 上海交通大学医学院

  4. 珠蛋白的基因 肽链 名称 所在染色体号 数目/每条染色体 α- 珠蛋白 α-珠蛋白基因 16号 2个 β- 珠蛋白 β- 珠蛋白基因 11号 1个 γ- 珠蛋白 Gγ- 珠蛋白基因 11号 1个 Aγ- 珠蛋白基因 11号 1个 δ- 珠蛋白 δ- 珠蛋白基因 11号 1个 上海交通大学医学院

  5. 上海交通大学医学院

  6. 上海交通大学医学院

  7. 2. 珠蛋白的合成过程 • 转录 • 剪接加工 • 翻译 上海交通大学医学院

  8. 剪接位点 剪接 处理 核糖体 翻译 转录子 β珠蛋白链 上海交通大学医学院

  9. 3.影响珠蛋白合成的因素 • 珠蛋白基因缺失 • 珠蛋白基因不缺失 转录突变 帽状位点突变 裂解信号改变 正常剪接位点消失，出现新的剪接位点 上海交通大学医学院

  10. 二、分类 • 珠蛋白肽链分子结构（一级氨基酸构成）异常或生成异常Hb：异常Hb病 • 珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失： 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血） 上海交通大学医学院

  11. 上海交通大学医学院

  12. （一）异常Hb病 1. 命名原则 （1）英文字母：HbS、HbE、HbC （2）地名：Hb上海、Hb北京 （3） 家系名：Hb Lepore 上海交通大学医学院

  13. 2.分类 • 异常结构血红蛋白倾向于凝集HbS和HbC • 导致总的血红蛋白合成减少HbE和 Hb Lepore • 变异体倾向于沉积于红细胞内 不稳定血红蛋白病 下一张 上海交通大学医学院

  14. 最常见的异常Hb病 好发于非洲裔人群 β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代 HbS多聚体形成（HbS>50%）致红细胞发生镰形改变 镰状红细胞贫血（HbS症） 上海交通大学医学院

  15. Normal vs Sickle Cells • With higher concentration of HbS (eg. SCD) and low oxygen levels, HbS forms polymers inside red blood cells. • HbS polymers cause red blood cells to form “sickle” shapes. • Sickle shaped red blood cells have decreased ability to travel through blood vessels which, in turn, may clog blood vessels in organs and lead to loss of tissue function. Sickle Cell Normal Cell 上海交通大学医学院

  16. 诊断依据 阳性家族史 外周血Hb电泳或Hb层析分析发现HbS 血细胞形态学改变 HbS与其他Hb病的双重杂合子，如Hb SC、 Hb SE、Hb SD等，其临床表现可与镰状细 胞贫血相似，统称为镰形变综合征 返回 上海交通大学医学院

  17. β链第6位谷氨酸被赖氨酸替代. 纯合子型 (HbC病), 轻度贫血 脾肿大. 非洲和中东地区. HbC 病血象 ：小红细胞症, 较多靶形红细胞 HbC晶体包涵物. 返回 上海交通大学医学院

  18. β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代. 纯合子型(HbE 病),轻度贫血小红细胞症. 杂合子型 (携带者) 无症状. 东南亚地区多见. HbE病血象：小红细胞症, 较多靶形红细胞 返回 上海交通大学医学院

  19. Hb Lepore综合征 与β地中海贫血相似 形成了结构异常的血红蛋白 返回 上海交通大学医学院

  20. 不稳定血红蛋白病 维持血红蛋白分子稳定性特别重要 的氨基酸被替换 上海交通大学医学院

  21. （二）地中海贫血 1. 类型 α-地贫 ：正常α-珠蛋白合成减少的Hb病 β-地贫：正常β-珠蛋白合成减少的Hb病 αβ-地贫：正常αβ-珠蛋白合成均减少的Hb病 上海交通大学医学院

  22. 上海交通大学医学院

  23. 2.α-地中海贫血 （1）发病机制 • α-珠蛋白基因缺失（90%为该原因） • α-珠蛋白基因突变 上海交通大学医学院

  24. 溶血机制 • α-珠蛋白合成减少，→β-珠蛋白过剩→聚集成β4（HbH）→不稳定，聚合形成HbH包涵体→红细胞变形性下降→停留在脾索→血管外溶血。 • 游离β-珠蛋白不稳定， • 易氧化→自由基产生增 • 加→氧化红细胞膜蛋白 • 脂质→红细胞膜结构破 • 坏→溶血。 上海交通大学医学院

  25. α型地中海貧血的症狀 正常人的第16對染色體帶有四個 α血紅蛋白的基因： 上海交通大学医学院

  26. 上海交通大学医学院

  27. 上海交通大学医学院

  28. （2）临床特点 上海交通大学医学院

  29. 轻型α地中海贫血 • 拥有地中海贫血的基因 • 地贫基因携带者 • 大部份都没有任何病征及不需要接受治疗 • 少部份人有轻微贫血 • 若非经过验血，不会知道自己带有这种遗传基因 • 轻型地贫的人亦绝对不会日后变为重型 上海交通大学医学院

  30. 重型α地中海贫血：胎儿水肿综合征 • 早产死胎或出生前后死亡 • 可导致严重产科并发症 • 无理想治疗方法 上海交通大学医学院

  31. 上海交通大学医学院

  32. 上海交通大学医学院

  33. α地中海贫血的基因型： α地中海贫血1（SEA型，缺失型） α地中海贫血2（非缺失型） HbH病是α地中海贫血1和α地中海贫血2的双重 杂合子，由于各种缺失型α地中海贫血1和非缺 失型α地中海贫血2的不同组合，因此有不同类型 的HbH病 上海交通大学医学院

  34. 3.β-地中海贫血 （1）发病机制 • β-珠蛋白基因突变（90%为该原因） • β-珠蛋白基因缺失 上海交通大学医学院

  35. 遗传学解释 • 单基因紊乱：一个基因不正常 • β地中海贫血是β珠蛋白基因产生多于150个突变的结果，它将导致β珠蛋白链的减少或丢失 上海交通大学医学院

  36. β地中海贫血症的传播 • 如果一个携带者（轻型地中海贫血）与一个非携带者婚配，平均起来他们孩子中的一半将是携带者，但他们的孩子都不会患上重型地中海贫血症 上海交通大学医学院

  37. β地中海贫血症的传播 • 但是如果两个携带者婚配，每次怀孕有25%的可能性孩子是非携带者，50%的可能性孩子是携带者（轻型地中海贫血），还有25%的可能性孩子是重型地中海贫血患者。 上海交通大学医学院

  38. 溶血机制 • β-珠蛋白合成减少，α-珠蛋白合成正常→二者结合后，α-珠蛋白过剩→过剩的α链珠蛋白不稳定，聚集成α-珠蛋白包涵体→粘附于红细胞膜上→红细胞变形性下降→无法通过脾窦壁孔→停留在脾索→血管外溶血。 • 游离α-珠蛋白不稳定，易氧化→自由基产生增加→氧化红细胞膜蛋白脂质→红细胞膜结构破坏→溶血。 上海交通大学医学院

  39. β 链 减 少 α 链 聚 集 α 链 过 剩 幼红细胞异常 少数异常 红细胞存活 大多数幼红细胞在骨髓中死亡 （无效性红细胞生成） 低色素性红细胞 食物铁 含包涵体的红细胞 在脾破坏 铁吸收增加 铁负荷增加 继发性血色病 骨髓膨胀 上海交通大学医学院 骨 骼 变 化

  40. （2）临床特点 上海交通大学医学院

  41. β地贫Hb分析结果 *伴缺铁时可正常或降低 上海交通大学医学院

  42. 轻型地中海贫血（微型） • 也可以被称为（携带者），带有地中海贫血症的遗传特性。 • 通常没有明显的征兆和症状，能过正常的生活，但可能出现轻微的贫血症状。 • 通常是通过检测或参加常规全血细胞计数（CBC）时，被首次检查出来。之后可以用血红蛋白电泳确定。 上海交通大学医学院

  43. 中间型地中海贫血 • 由血红蛋白的β链减少引起的，并可导致中度或重度贫血以及一系列并发症，包括骨骼畸形和脾肿大。 上海交通大学医学院

  44. 重型地中海贫血(Cooley贫血症) • 由于不能获得血红蛋白的β链而产生，导致非常严重并且若不进行治疗会致命的贫血症。 • 苍白和生长迟缓这些征兆都从一岁开始就可以被察觉。这些主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形和肝脾肿大。 • 需要经常进行输血，但这将导致铁负荷过重，这可以通过螯合作用的治疗以防患者死于器官衰竭。 上海交通大学医学院

  45. 红细胞生成可以增加骨髓的量，并且增加骨髓存储部位的骨髓量， 如这里所见的头骨，头骨骨髓的增加可以导致头骨形状变化，“前额隆起”或额头突出 上海交通大学医学院

  46. 上海交通大学医学院

  47. 上海交通大学医学院

  48. 头颅大 贫血面容 上海交通大学医学院

  49. 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。 上海交通大学医学院

  50. X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺 上海交通大学医学院

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