1 / 44

米国における HIV 治療に伴う課題 : 長期の非 AIDS 合併症のマネージメント

米国における HIV 治療に伴う課題 : 長期の非 AIDS 合併症のマネージメント. Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center Texas-Oklahoma AIDS Education and Training Center El Paso, Texas, USA. 非 AIDS 合併症と早期老化 合併症 : 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療. 概要. 非 AIDS 合併症の有病率の増加.

thomas-wiley
Download Presentation

米国における HIV 治療に伴う課題 : 長期の非 AIDS 合併症のマネージメント

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 米国におけるHIV治療に伴う課題:長期の非AIDS合併症のマネージメント米国におけるHIV治療に伴う課題:長期の非AIDS合併症のマネージメント Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center Texas-Oklahoma AIDS Education and Training Center El Paso, Texas, USA

  2. 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療 概要

  3. 非AIDS合併症の有病率の増加 治療を受けているHIV陽性患者に認められている 高齢のHIV陽性患者で認められるものと同様 心血管疾患 癌 (非AIDS) 骨粗鬆症 肝疾患 腎疾患 神経認知障害 代謝障害: 糖尿病, 脂質代謝異常

  4. 合併症および早期老化の増加年齢、HAARTおよびトラディショナルなリスクファクターで調整後も認められる合併症および早期老化の増加年齢、HAARTおよびトラディショナルなリスクファクターで調整後も認められる 正常 老化 HAART 毒性 合併症と 加速化する 老化 ライフ スタイル 継続的な 免疫機能障害 Adapted from Deeks, RWCA Clinical Update 2009

  5. USでは50歳以上のHIV感染者数が増加 • 2005年の50歳以上の患者の内訳は • 15%は新たにHIV/AIDSが診断された人 • 24%はHIV/AIDSと共に生きる人 • 2001年の17％から増加 • 29%はAIDSと共に生きる人 • 35%はAIDS患者での死亡者 • 2015までにHIV/AIDSと共に生きる人の50％が高齢者となると予測されている。 • この増加の原因として挙げられることは: • 効果的な抗HIV薬が利用可能、そして • 高齢者で新たに感染が判明 CDC. HIV/AIDS Surveillance Report, 2005. Vol 17. Rev ed, 2007.

  6. 治療を受けたHIV感染患者における炎症性マーカーの上昇治療を受けたHIV感染患者における炎症性マーカーの上昇 年齢、性別、人種やCVリスクで調整しても 調整していない 年齢、性別、人種で調整 年齢45-76歳 全CVリスクファクターで調整 for CV risk factors *BMI、喫煙、TC、HDL、DM、BPおよび高脂血症治療 Neuhaus J, et al. CROI 2009. Abstract O-140. From SG Deeks, MD, at 12th Annual Ryan White HIV/AIDS Program Clinical Conference, IAS–USA.

  7. 免疫機能不全:CD4低値と非AIDS合併症 Phillips A, et al. 15th CROI; 2008; Boston. Abstract 8.

  8. Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595. See also: Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641. Philips AN, et al. AIDS. 2008;22::2409-2418. Baker JV, et al. AIDS. 2008;22:841-848. 治療中にもかかわらずCD4低値の場合、AIDSおよび非AIDSｲﾍﾞﾝﾄのﾘｽｸが高い(D:A:D) 100 HIV/AIDS 癌 心臓 肝 10 - Relative Risk 1.0 >500 <50 50–99 100–199 200–349 350–499 CD4+ Cells/mm3 From SG Deeks, MD, at 12th Annual Ryan White HIV/AIDS Program Clinical Conference, IAS–USA.

  9. 概要 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療

  10. PI投与期間と共に心臓ｲﾍﾞﾝﾄのﾘｽｸが上昇PI投与期間と共に心臓ｲﾍﾞﾝﾄのﾘｽｸが上昇 D:A:D Study Group: 他のリスクファクターと独立的なリスク上昇 総症例数 =23,437 追跡期間 中央値 　 = 4.5yrs 心筋梗塞 = 345 Friis-Moller N et al. NEJM 2007;356:1723-1735.

  11. 一致しない結果: HIV感染者およびHAART治療患者におけるCVDリスクに関する主な試験より 7. Rickerts V, Eur J Med Res. 2000;5:329–33 8. Lichtenstein K, 13th CROI, Denver 2006, #735 9. El-Sadr W, et al. 13th CROI, Denver 2006, #106LB 1. Bozzette SA, New Eng J Med. 2003;348:702–10 2. Friis-Møller N, 13th CROI, Denver 2006, #144 3. Klein D,13th CROI, Denver 2006, #737 4. Currier JS, JAIDS. 2003;33:506–12 5. Mary-Krause M, AIDS. 2003;21:2479–86 6. Moore RD, 10th CROI, Boston 2003, #132

  12. HIV感染患者におけるCVDリスクに影響するファクターHIV感染患者におけるCVDリスクに影響するファクター 遺伝的影響 CVD 脂質異常糖尿病体脂肪分布異常 抗HIV療法 HIV感染 Adapted from Grinspoon S et al. N Engl J Med. 2005;352:348.

  13. PI治療におけるCVDリスクの原因として、コレステロール以外で考えられるものPI治療におけるCVDリスクの原因として、コレステロール以外で考えられるもの • 内皮機能障害 • 内皮透過性上昇 • インスリン耐性 • 血管壁への脂質集積加速 • 炎症 • 血管損傷に対する反応の低下 • 酸化的ストレスの増加 • リポアトロフィー / アディポネクチン低下 M/ Dube, AAHIVM-AHA CVD Conference Chicago June 2007

  14. FRAM 2 cIMT Study: HIV感染症自体がアテローム性動脈硬化の独立したリスク • ｸﾛｽｾｸｼｮﾅﾙｽﾀﾃﾞｨ • 無症候のアテローム性動脈硬化のｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ • 人口統計学的事項およびCVDリスクファクターによる調整後、HIV感染症ではコントロール群よりアテローム性動脈硬化の症例が多かった。 • その差は 0.15 mm (P =.0001) • HIV感染症はトラディショナルなものと同様のリスクファクターである。 頚動脈エコー内膜中膜複合体厚(cIMT) (mm) “HIV感染患者にCVリスクファクターに関して助言する場合には、HIV感染症自体がアテローム性動脈硬化の独立したリスクであることを考慮すべきである。” Grunfeld C, et al. 16th CROI; 2009; Montreal. Abstract #146.

  15. フラミンガムCVDリスクスコア • 心筋梗塞あるいは冠動脈死の発現の10年リスクを予測するためのもの • 心臓疾患あるいは糖尿病を有さない20歳以上の成人向け • 以下に基づくスコア National Heart, Lung, and Blood Institute. http://hp2010.nhlbihin.net/atpIII/calculator.asp?usertype=prof#moreinfo

  16. フラミンガム リスク スコア:HIV陽性患者では過小評価となる 抗HIV薬投与に伴う心筋梗塞発現率の実数および予測値 (D:A:D Study) 1,000人･年あたりの発現率・予測値 実数 8 最善の予測値 7 6 5 4 3 2 1 0 None < 1 1-2 2-3 3-4 > 4 抗HIV薬投与期間（年） Law MG et al. HIV Med. 2006;7:218-230.

  17. 概要 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療

  18. 多施設AIDSコホート試験 HB抗原陰性MSM4967例 HIV: 47% (n=2346) HBs抗原陽性　 326例 HIV: 65% (n=213) HIV/HBV重複感染 HBV単独感染よりも肝死のリスクが19倍高値 肝関連死亡のリスクは以下で上昇 アルコール摂取 CD4陽性細胞数最低値↓ 抗HIV療法 HIV/HBV重複感染 肝不全リスク上昇 HIVおよびHBVの状況による肝死 1,000 人・年あたりの発現率 * P <.001 *P値は HIV/HBV vs HBV単独 および HIV単独 Thio CL, et al. Lancet. 2002;360:1921-1926.

  19. HBV/HIV重複感染患者の治療についてのDHHS推奨 DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. November 3, 2008. http://AIDSinfor.nih.gov.

  20. HIV陽性患者におけるHCV感染死亡の増加 • HIVはHCV疾患を悪化 : • ウイルス消失なしの持続的なHCVウイルス血症 • 末期肝疾患 (線維症 & 肝硬変) •  肝細胞癌 • 線維化加速: ~20 vs 30 yrs • 炎症グレード高値 (HCV単独と比較) • 更なる肝疾患兆候の増加 • HCVはHIV疾患を悪化: •  抗HIV療法による肝毒性 • HIV病期進行加速

  21. HCVの罹患・死亡率HAART時代における入院および死亡HCVの罹患・死亡率HAART時代における入院および死亡 • New England Medical Center, ボストン, Mass. • HIV関連死: 199119961998-99 • 肝不全:13.9% 11.5%50 % • HCV+:58 %93.8% Soriano V, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:815

  22. HCV/HIV重複感染患者の治療についてのDHHS推奨 • すべての重複感染患者でHCV治療を検討 • 標準ガイドラインによるHCV治療 • CD4 < 200では、HAARTによる免疫再構築がある程度落ち着くまでHCV延期を検討（HCVへの効果の改善のため） • CD4高値では、薬剤数の負荷、薬剤毒性および薬物相互作用の点からHCV治療終了までHAART開始延期を検討 • HCVへの効果を最大化するため、HCV治療の減量よりも副作用治療を試みる • 抗HIV薬の併用は注意が必要 • 肝毒性の可能性について抗HIV薬をモニターする • 貧血増加のため、AZTとリバビリンの併用は避ける 1DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. November 3, 2008. http://AIDSinfor.nih.gov. 2Soriano V, et al. AIDS. 2007. 21(9):1073-1089.

  23. HCVによってHAART施行中のCD4上昇は鈍化する Grueb G et al. Lancet 2000; 356(9244):1800-5.

  24. 概要 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療

  25. 米国における慢性腎疾患（CKD）の疫学20歳以上米国における慢性腎疾患（CKD）の疫学20歳以上 GFR <15* Stage 5 0.4% • 米国人の16.8%がCKDを有する • 白人, 非ﾋｽﾊﾟﾆｯｸ 16.1% • 黒人,非ﾋｽﾊﾟﾆｯｸ 19.9% • メキシコ系米国人 18.7% Stage 4 GFR 15-29* GFR 30-59*5.4% Stage 3 GFR 60-89*5.4% Stage 2 Stage 1 GFR >90*5.7% *GFR measurement in mL/min/1.73 m2; MMWR, 2007;56:161-165.; NHANES 1999-2004

  26. 腎疾患の相加的なリスクファクター 修正可能なリスクファクター • 糖尿病 • 高血圧 • 鎮痛剤の過剰使用 • 治療に対するアレルギー反応（抗生剤など） • 薬物乱用 • 腎結石 • 炎症（糸球体腎炎など） 修正不可能なリスクファクター • 年齢 • 外傷または事故 • 腎疾患の家族暦 • 他の疾患の存在 • HIV/AIDS, HCV, 狼瘡,鎌状赤血球貧血,癌, うっ血性心不全

  27. Johns Hopkins HIV 臨床コホート: 人種によるHIV感染者のCKD (1990-2004) 0.25 黒人 白人 0.20 CKD HR 1.9, 95% CI (1.2-2.8) P =.002, log rank test 0.15 を有する率 （全コホート） 0.10 0.05 0 12 24 36 48 0.00 月 Lucas G et al. 15th CROI; 2008; Boston. Abstract 972.

  28. スイスHIVコホート : TDFは近位尿細管障害（PRT）のリスク上昇と関連 • スイスHIVコホート試験のクロスセクショナル解析 (N = 1202) • PRT = 以下の4つの指標のうち3つ以上の病理学的状況を有する: リン酸塩もしくは尿酸の分画排泄率 (FE) , 尿中のタンパク/クレアチニン比, 正常血糖性糖尿病 • PRT発現率はTDF+PI投与患者で最も高かった（TDFなし, PIなし　との比較): OR: 7.1 (95% CI: 2.5-19.8; P < .001) PRTFE (phos) > 20%FE (phos) > 10%および低リン酸血症機能正常 TDF-, PI- (n = 221) 2% TDF+, PI- (n = 320) TDF+, PI+ (n = 426) 11% 5% 12% 9% 17% 18% 50% 20% 78% 58% 20% 107 (88-127) cGFR中央値(IQR) 103 (88-124) 97 (80-118) Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.

  29. Johns Hopkins HIV 臨床コホート:TDFの腎に関する安全性 GFRのベースラインからの>25%および>50%低下のKaplan-Meierプロット GFR25％低下に関連する多変量解析 1.00 TDF (n=201) NRTI (n=231) GFR 0.75 低下の確率 0.50 GFR 低下 >25% 0.25 GFR 低下 >50% 0.00 0 100 200 300 400 500 600 700 800 日にち Gallant JE and Moore RD. AIDS. 2009;23(15):1971-1975.

  30. 概要 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療

  31. 加齢に伴う骨密度低下 • ピーク骨密度に対する相対的影響（男性）: • 40～83%は遺伝要因 • 27～60%は環境要因 骨量は年0.5～1.0%低下 ピーク 1.2 骨量変化率（％） 1.0 0.8 男性 0.6 0.4 女性 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 年齢 Orwoll ES, et al. Endocr Rev. 1995;16:87-116.

  32. HIV感染患者における骨密度低下には多くの要因の関与の可能性が考えられるHIV感染患者における骨密度低下には多くの要因の関与の可能性が考えられる • 骨（要素）獲得減少 • 骨髄における脂肪沈着 • 身体活動減少 • 筋量減少 • 脂肪量減少 • 栄養不良 • HIV感染 • 肝疾患 • 早発閉経 • 性腺機能低下症 • 喫煙 骨密度低下 • ヌクレオシド系薬/ ミトコンドリア障害 • PI • 他の治療（ｽﾃﾛｲﾄﾞ, 抗痙攣薬) • アルコール摂取 • 家族暦 • 女性 • 加齢 Glesby M et al. CID supplement September 2003.

  33. HIV陽性患者における骨密度変化のメタアナリシスHIV陽性患者における骨密度変化のメタアナリシス Brown TT & Qaqish RB. AIDS. 2006;20:2165-2174. HIV陽性患者 • 骨密度低下: • 有病率 67% • リスク 6.4倍 • 骨粗鬆症: • 有病率 15% • リスク 6.4倍

  34. 女性 男性 骨折有病率はHIV感染と関連する: ボストンデータベース 1996-2008年: HIV陽性者 8,525例 / HIV陰性者 2,208,792例 P=0.0002 (全体比較) P=0.0001 (全体比較) a Clinical care data registry from the Partners HealthCare System: Brigham Women’s Hospital and Massachusetts General Hospital. Triant, VA et al. JCEM. 2008;93:3499-504.

  35. ビタミンD欠乏症は人種、CD4陽性細胞最低値およびEFV使用と関連ビタミンD欠乏症は人種、CD4陽性細胞最低値およびEFV使用と関連 • 2008年のロンドンのコホートにおけるｸﾛｽｾｸｼｮﾅﾙｽﾀﾃﾞｨ • ビタミンDレベル, 25(OH)D, 成人患者で連続的に測定 • 35%は重度のビタミンD欠乏症; 適切値は9%のみ Welz T, et al. IAS 2009. Abstract TUPEB186.

  36. HIV陽性患者におけるビタミンD値と補給療法 175 300 150 250 125 200 100 150 75 100 50 50 25 0 0 25(OH)D3 値 1,25(OH)2D3 値 a a a a b 1,25(OH)2D3 (pmol/L) 25(OH)D3 (nmol/L) N=20 aP <.05 vs baseline. bP <.05 vs 24 weeks. aP <.05 vs baseline. 0 12 24 48 0 12 24 48 週 週 Van den Bout-van den Beukel CJP et al. HIV Medicine. 2008;9:771-779.

  37. ビスホスフォネートは骨減少症/骨粗鬆症を有するHIV患者の骨密度を改善するビスホスフォネートは骨減少症/骨粗鬆症を有するHIV患者の骨密度を改善する • 腰椎骨密度の変化率, N=31, HAART治療中のHIV陽性患者 • 治療:アレンドロネート70mg 毎週 + カルシウム + ビタミンD Change in BMD fromBaseline (%) P=.007 P<.05 vs Baseline P=.02 P<.05 vs Baseline Mondy K et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38:426–431.

  38. 概要 非AIDS合併症と早期老化 合併症: 心血管疾患 肝臓疾患 腎疾患 骨粗鬆症 早期老化の予防 / 治療

  39. 加速的な老化の予防 / 治療 • 早期のHIV診断およびHAART開始 • 他の感染症の治療 ( 炎症) • C型肝炎, STD, 等 • PIベースのレジメンを検討 • 抗炎症療法の追加を検討 • アスピリン　および　スタチン • 免疫ベースの治療を検討 • CCR5阻害薬 • HAART強化 • インターロイキン, 成長ホルモン

  40. CD4最低値が低い症例はCD4が正常まで上昇しないCD4最低値が低い症例はCD4が正常まで上昇しない CD4 最低値 <200の患者において、CD4正常化失敗は40％にも上る ~40% Kelley CF, et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 787-794.

  41. 治療開始時のCD4最低値: 平均余命の短縮 現在のHAART時代で、平均余命は10-30年短い 1) ART-Cohort Collaboration. Lancet 2008;372:293-299. 2) Lohse N, et al. Ann Int Med 2007;146:87-95. 3) Lewden C, et al. JAIDS 2007;46:72-77.

  42. 早期診断の必要性:CD4低値でのHAART開始が多い 2003-2005, 42 ヵ国, 176 ヵ所, n=33,008. Egger M, et al. CROI 2007. Abstract 62.

  43. 全体の結論 • ウイルス抑制と免疫回復は依然として、HIV感染症マネージメントの最も重要なゴールである • HIV感染者の寿命が延びたことで、焦点は患者の全般的健康ケアにシフトしてきている • 年齢に関連する合併症のマネージメントは、長期予後の最適化において重要 • 広範的な初回の臨床検査値評価および精密検査によって、患者がベストのケアを受けることを確実にする

  44. HIV治療の新たなパラダイム HIV非治療:  炎症バイオマーカー = 病期進行と関連,HAART開始時の CD4最低値が 低いと悪化 HIV治療: 心血管障害 慢性腎疾患 骨粗鬆症糖尿病脂質代謝異常 ﾘﾎﾟｼﾞｽﾄﾛﾌｨ 慢性的 炎症 抗HIV薬の 副作用

More Related