Accidents Hémorragiques et AVK : Données actuelles

1. Accidents Hémorragiques et AVK :Données actuelles Ygal Benhamou CCA Médecine Interne 29 avril 2008

2. Plan Généralités Mode d’action Facteurs de risque hémorragique sous AVK Comment réduire le risque hémorragique ? Conclusion

3. Généralités (1) AVK largement prescrits Seuls anticoagulants oraux disponibles Indications - 80% cardiologiques AC/FA Valves mécaniques, cardiopathies ischémiques… Certains pontages vasculaires - 20 % Maladie thromboembolique veineuse 600.000 patients sous AVK en France (1% de la population)

4. Généralités (2) Equilibration du traitement en fonction de l’INR Variabilités inter et intra-individuelles Nombreuses interactions médicamenteuses Priorité AFFASPS 2000 : -10 à 15 % des hémorragies cérébrales en neurochirurgie -En France : 4800 décès favorisés par les AVK 29.400 accidents hémorragiques graves par an Méta-analyse regroupant 25 études : Décès : 0,6% / an Hémorragies majeures : 3% / an Hémorragies majeures ou mineures : 9,6% / an C Landelfeld et R Beyth. Am J Med 1993

5. Généralités (3) • Enquête de l’AFFASPS 2001: • -80 % des patients sont informés des risques du traitement • -50% ne connait pas les signes annonciateurs • de surdosage • -41% des malades traités ne savent pas qu'ils doivent • signaler leur traitement anticoagulant au pharmacien et • 61% au biologiste, • -50 % des biologistes ignorent l'indication de l'AVK. • Etude AFFSSAPS 2003 :Audit auprès de 450 Laboratoires d’analyses • -25% des patients avaient plus de 78 ans, • -Le pourcentage de patients avec un INR< à 2 était de 23.5%, • -Le pourcentage de patients avec un INR> à 4.5 était de 4.7%, • -Plus de 50% des patients étaient en dehors de leur cible.

6. Mode d’action (1) • Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (époxyde réductase) • Bloquent la gamma carboxylation des facteurs PIVKA (II, VII, IX, X) et de la protéine C et S • Latence avant efficacité

7. Mode d’action (2)

8. Mode d’action (3) Interaction médicamenteuse

9. Surdosage

10. Facteurs de risque hémorragique des AVK (1) Sévérité de l’épisode thrombotique ? • Terrain • Age • Cancer • Comorbidité • Affections intercurrentes • Niveau d’anticoagulation et type d’AVK • Interactions médicamenteuses • Compliance

11. 2245 mise aux AVK >75ans 461 > 75 ans 461 < 70 ans 9,9 % Hémorragies 6,6% 2,1% Hémorragies G 1,1% <70ans Palareti G. Arc Intern Med 2001

12. Sujet âgé > 75 ans Thrombose artérielle Récidive TVP Hémorragies Sujet < 70 ans Niveau d’anticoagulation pour une complication hémorragique plus faible chez le sujet âgé Palareti G. Arc Intern Med 2001

13. 22000 patients hospitalisés pour TVP A trois mois : Récidives : 5,2% Décès 3,6% (cancer 68% des cas) Hospitalisation pour hémorragies 1,4 % - digestives : 60% - urinaires : 18 % - intracérébrales : 12% White RH. Am J Med 1999.

14. White RH. Am J Med 1999

15. Facteurs de risque de réhospitalisation pour complications hémorragiques sous AVK : Hémorragie digestive (< 18 mois) : RR 2,6 Insuffisance rénale chronique : RR 2,4 Sexe féminin : RR 1,7 Cancer évolutif : RR 1,6 Age > 65 ans : RR 1,3 White RH. Am J Med 1999

16. Facteurs de risque hémorragique des AVK (2) • Terrain de survenue • Age • Cancer • Comorbidité • Affections intercurrentes • Interactions médicamenteuses • Niveau d’anticoagulation et type d’AVK • Compliance

17. Affections intercurrentes et risque de surdosage Cohorte de TVP de 17056 sujets Clinique d’anticoagulants de La Haye (Pays Bas) Incidence TP-INR > 6 = 7,8 / 10.000 jours de traitement Etude cas témoins de 300 sujets dont TP-INR > 6 appariés à 302 témoins dont TP-INR entre 2 et 3, entre 97 et 99. Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

18. Penning-Vanbest F. Thromb Haemost 2001

19. Facteurs de risque de surdosage en anti-vitamine K : étude prospective cas témoins à partir d’un service d’accueil des urgences • Etude prospective cas-témoin (1 cas → 2 témoins). • Témoins : patient admis aux urgences le même jour avec un INR équilibré, un appariement sur le sexe étant effectué. • Cas : patients sous AVK entrant aux urgences avec un surdosage défini : • - soit par un INR > 6, • soit par un INR > 4 et des signes hémorragiques. • Nombre de patients : 50 cas et 100 témoins. • Objectifs de l’étude • Objectif principal • Identifier les facteurs de risque d’un surdosage en anticoagulants oraux. • Objectif secondaire • Evaluer la prise en charge des surdosages en AVK au service d’accueil des urgences (SAU) en la comparant au protocole de la SFAR. Benhamou Y SNFMI 2006

20. Résultats (1) Diagnostic d'entrée Répartition des INR au SAU

21. Résultats (2)

22. Résultats (3) Interactions médicamenteuses

23. Résultats (4) Traitement du surdosage des cas Au total, seuls 5 patients (10%) ont eu un traitement adapté au protocole de la SFAR.

24. Facteurs de risque hémorragique des AVK (3) • Sévérité de l’épisode thrombotique ? • Terrain de survenue • Age • Cancer • Comorbidité • Affections intercurrentes • Niveau d’anticoagulation et type d’AVK • Interactions médicamenteuses • Compliance

25. Chiffres issus de « cliniques d’anticoagulants » Années / Pats 874 / 1137 288 997 726 558 223 1230 566 1445 1116 442 42 % Années / Pats 8,6 / 6,8 6,9 5,7 10,5 6,8 12,5 7,1 11,0 6,3 4,8 9,5 40,5 RR 1,21 1,69 1,72 2,5 5,96 F / H < 50 ans 50 - 69 ans > 70 ans TVP Artériel Autres < 90 J > 90 J INR 2 - 3 INR 3 - 4,5 INR > 4,5 ISCOAT Study, Lancet, 1996.

26. Cohorte de 42541 patients, 3533 décès, 1,25 M TP-INR Age moyen 70 ans, FA 58%, Valves 18%, MTE 25% Oden A. BMJ 2002

27. Risque relatif de survenue d’une hémorragie digestive chez Les 4204 patients de la région « Jutland Nord » au Danemark Entre 1991 et 1995. Johnsen SP. Thromb Haemost 2001.

28. Association INR > 6 et prise d’antibiotiques Suivi d’une cohorte sur 8 ans, 1124 sous AVK, 351 avec INR > 6 RR RR 1-3j RR > 4j Amoxicilline 10,5 7,2 13,2 Amoxicilline + inh 5,1 - 7,3 Clarithromycine 11,7 21,3 6,3 Doxycycline 4,3 2,9 5,2 Norfloxacine 9,8 19,3 5,0 Bactrim 20,1 6,6 23,3 Vancomycine 13,6 - 15,1 Visser LE. Thromb Haemost 2002

29. Comment réduire le risque hémorragique sous AVK ? • Etablir des scores de risque • Mettre en place des cliniques d’anticoagulants • Réduire les seuils d’anticoagulation • Réduire les durées de traitement • Responsabiliser les patients • L’avenir : la génétique ?

30. Facteurs de risque : - Age > 65 ans - Antécédents AVC - Antécédents d’hémorragie digestive - IDM récent, Ht < 30%, insuf. rénale, diabète Nombre de facteurs : 0 1-2 3-4 Risque faible intermédiaire élevé Nombre de patients 80 166 18 Risque hémorragique : 3 mois 2% 5% 23 % 12 mois 3% 12% 48 % Rebecca J. Beyth Am J Med 1998.

31. Une meilleure approche des terrains à risque permet une réduction du nombre de complications hémorragiques. Hém Majeures 1, 3 et 6 mois : 4,6 % vs 7% 4,6% vs 12% 5,6% vs 12 % 1 vs 3 décès INR cible 56% vs 32% Beyth R. Ann Intern Med 2000

32. Rapport Bénéfice/risque : ACFA et Score CHADS2 Insuffisance cardiaque Congestive 1 Hypertension 1 Age  75 ans 1 Diabète 1 Prévention Secondaire: AIT-AVC 2 %

33. Rapport Bénéfice/risque : Gestion péri-opératoire

34. Résultats obtenus avec les « cliniques des anticoagulants » Evénement pour 100 patients années Hémorragies Récidives M décès thrombotiques Corteliazzo (1993) Valves traditionnel 4,7 0 6,6 clinique 1,0 0 0,6 Chiquette (1988) art veines traditionnel 3,9 1 11,8 clinique 1,6 0 3,3 ISCOAT (1996) Art veines clinique 1,1 0,25 3,5 Approche médico-économique réalisée aux Etats-Unis : Une économie par patients-année de 1600 dollars américains

35. Clinique d’anticoagulants : Expérience Rouennaise • Design :étude de suivi de cohorte d’avril 2002 au 31 décembre 2006 • But :évaluer les résultats du CSCTA en matière de traitements anticoagulants (AVK) • Critères principaux : • - équilibration de L’INR • - complications sous traitement • Critères secondaires : • - nombre d’hospitalisations évitées • - rapport coût/efficacité • - indices de satisfaction Benhamou Y SNFMI 2007

36. Résultats (1) • Caractéristiques démographiques : • 530 patients inclus depuis la création • 136 patients inclus en 2006 • Age moyen est de 72 ans • 238 femmes (44,9%) • 292 hommes (55,1%) • 54% de traitements> 1an • 25% de traitements > 3 ans • Cible entre 2 et 3 : 504 patients(95%) • Cible entre 3 et 4 : 16 patients (3%)

37. Résultats (2) • Statistiques analytiques : • Cible entre 2 et 3 • Temps passé dans la cible 2-3:70% • 14% du temps au dessus • 16% du temps au dessous • Toutes cibles confondues entre 1.5 et 4.5 • Temps passé dans la cible 1,5-4,5 : 82% • 1% du temps au dessus • 17% du temps au dessous • Moins de 1% des patients ont un INR> à 5.

38. Résultats (3) • Complications du traitement par AVK : • Récidives thrombotiques : 13% • Accidents hémorragiques : 87% • 26 épisodes hémorragiques • 7 hémorragies sévères (23%) • 4,9 hémorragies pour 100 patients/année dont 1,3 épisode sévère • Nombre d’hospitalisation évitées : 27 • Délai entre deux contrôles d’INR : • INR entre 2 et 3 :18.87 jours • INR< à 2 : 10.58 jours • INR> à 3: 10.74 jours

39. Discussion: impact du CSCTA Equilibration du traitement : • Temps passé dans la zone thérapeutique (70%) > aux résultats de l’AFFSAPS ( 46.1%) et de l’étude de Poller (52%) Poller L. Lancet 1998 • Moins de surdosage dangereux (1% d’INR> 5)/ aux données internationales ( de 5% à 14%) Landefeld CS. Am J Med 1989 Réduction des complications : • 3 fois moins de complications hémorragiques graves (1.3% patients/année vs 4 à 5% patients/année) Mark N. Levine Chest 2004 • 10 fois moins de récidives thrombotiques (0.75% patients/année vs 5à10% patients/année) dans les séries internationales Chiquette E Arch Intern Med 1998 Réduction des hospitalisations en 2006 en Haute-Normandie : • sur notre cohorte 27 hospitalisations de moins • extrapolation à 80% de la population normande : 385 hospitalisations évitées

40. Prévention à faible posologie Après 6 mois d’AVK, randomisation placebo - AVK faible dose 508 patients suivi de 1 à 4,3 ans (moyenne : 2,1 ans) placebo TP-INR (1,5 – 2) (n = 253) (n = 255) Récidives 37 14 7,2 / 100 pts/an 2,6 / 100 pts/an -64% Décès 8 4 (p = 0,26) Hémorragie M 2 5 (p = 0,25) 0,4 / 100 pts/an 0,9 / 100 pts/an Hémorragies m 34 60 PM Ridker. NEJM 2003 (PREVENT study)

41. 1455 patients (dont 366 avec critères d’exclusion) : 738 sujets randomisés Faibles doses INR classique Récidives : 16/369 6/369 1,9/100 patients/an 0,7/100 patients/an Hémorragies M 9/369 8/369 1,1/100 patients/an 0,9/100 patients/an Mais population hétérogène : cancer, thrombophilie, idiopathique… Nombre d’accidents hémorragiques plus faible qu’attendu (3/100 patients/an !!!) C Kearon NEJM 2003

42. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both : randomised trial I A Campbell BMJ 2007

43. Résultat (1)

44. Résultats (2)

45. Résultat (3)

46. Self management Heneghan C Lancet 2006

48. L’avenir : la génétique ?