Clinical Management of Diphtheria

1. Clinical Management of Diphtheria : การดูแลรักษาโรคคอตีบ รศ.(พิเศษ)นายแพทย์ทวี โชติพิทยสุนนท์ ผู้ทรงคุณวุฒิระดับ 11, สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข

2. โรคคอตีบ :- โรคที่ถูกลืมในเด็กและ เป็นโรคติดเชื้ออุบัติใหม่ในผู้ใหญ่ ในประเทศไทย ?

3. ประวัติศาสตร์ของโรคคอตีบ (Diphtheria) • มาจากภาษากรีก diphthera (leather hide) • โรคคอตีบพบโดย Hippocrates ศตวรรษที่ 5 ก่อนคริสต์กาล • โรคคอตีบระบาดในคริสต์ศตวรรษที่ 6 • เชื้อ C. diphtheriaeพบโดย Klebs ปี ค.ศ.1883 • DAT เริ่มใช้ครั้งแรกปี ค.ศ.1891 • Diphtheria toxoid พบในปี ค.ศ.1920

4. Diphtheria Situation in Thailand : 1975 - 1995 & 2001-2010 DPT vaccinination in EPI Program-1980 Case Rate Fatality Rate Rate 01-05 06-10 Year

5. การระบาดโรคคอตีบ ในปี ก.ย. 2553 • พบ 12 ราย เสียชีวิต 5 ราย • เป็นคนไทย 10 คน พม่า 2 คน • จากจังหวัดปัตตานี 9 ราย (ตาย 4) ตั้งแต่ ส.ค.-ก.ย.2553 • จากจังหวัดสมุทรปราการ กาญจนบุรี และชุมพร จ.ว. ละ 1 ราย • ทุกรายได้รับวัคซีนไม่ครบ หรือไม่ได้วัคซีน • ไม่พบความเชื่อมโยงทางระบาดวิทยา ( สำนักระบาดวิทยา 29 ส.ค. – 4 ก.ย. 2553 )

6. สถานการณ์โรคคอตีบ(Diphtheria) ในประเทศไทย: มกราคม - 24 กันยายน 2555 (1) • ผู้ป่วย 72 ราย จาก 6 จังหวัด • ตาย 3 ราย • จ.เลย พบ 7.9 / แสนประชากร • จ.เพชรบูรณ์ พบ 1.4 / แสนประชากร • จ.ปัตตานี พบ 0.77 / แสนประชากร • จ.ยะลา พบ 0.42 / แสนประชากร • จ.หนองบัวลำภู พบ 0.2 / แสนประชากร

7. สถานการณ์โรคคอตีบ(Diphtheria) ในประเทศไทย: มกราคม - 24 กันยายน 2555 (2) • อายุที่พบมากที่สุด 10-14 ปี = 29.17% 7-9 ปี = 16.67% 35-44 ปี = 12.5% • สัญชาติไทย 98.6% , ลาว 1.4% • นักเรียน 60% , เกษตรกร 26.4%

8. การระบาดของโรคคอตีบ ที่ จ.เลย / หนองบัวลำภู • ผู้ป่วยโรคคอตีบ/พาหะ = พบเชื้อC diphtheriae, Toxin positive และ/หรือ Biochem positive จ.เลย :- พบผู้ป่วยยืนยัน 53 ราย (3 รายล่าสุดพบ 4 ต.ค.2555) :- อ. ด่านซ้าย (37 ราย) อ.วังสะพุง (13 ราย) อ.อื่น ๆพบ 3 ราย :- พบพาหะ 33 ราย (พบ อ.ด่านซ้าย 32 ราย) จ.หนองบัวลำภู :- พบผู้ป่วยยืนยัน 4 ราย (อ.สุวรรณคูหา 4 ราย) :- พบพาหะ 1 ราย (อ.สุวรรณคูหา 1 ราย) ( ข้อมูลจาก นพ.คำนวณ อึ้งชูศักดิ์, สำนักระบาดวิทยา วันที่ 5 ตค. 2555 )

9. Pathogenesis

10. เชื้อ Corynebacterium diphtheriae • Gram positive bacillus, toxin producing • มนุษย์เท่านั้นที่เป็นแหล่งรังโรค • พาหะ (Carrier) (ไม่มีอาการ) พบได้พอควร • 4 biotypes :- C. diphtheriaebiotype gravis :- C. diphtheriaebiotype mitis :- C. diphtheriaebiotype intermedius :- C. diphtheriaebiotype belfanti

11. พยาธิวิทยา & พยาธิสภาพของ Diphtheria (1) • เชื้อ C. diphtheriaeเจริญเติบโตเฉพาะที่ทางเดินหายใจ ผิวหนัง • พยาธิวิทยาของโรคเกิดจาก exotoxin (เป็น 62-kd polypeptide) • Exotoxin ------> เกิดการตายของ epithelial cell, fibrin, WBC, RBC etc. Pseudomembraneสีเทา น้ำตาล ลอกออกยาก และมีเลือดออกได้ ( Nelson Textbook of Pediatric, 17th edition, P886-889. )

12. พยาธิวิทยา & พยาธิสภาพของ Diphtheria (2) • Exotoxin ---> Cardiomyopathy ---> myocarditis (1-2 wk) ---> Demyelination of nerve ---> neuritis (2-8 wks) ---> Necrosis of renal tubule ---> nephritis (2-10 wks) ---> Blood components ---> thrombocytopenia (2-10 wks) • การเฝ้าระวังใน รพ. 2-4 สัปดาห์เป็นสิ่งจำเป็น ( Nelson Textbook of Pediatric, 17th edition, P886-889. )

13. การวินิจฉัยโรค

14. แนวทางการวินิจฉัย “โรคคอตีบ” 1. ทางระบาดวิทยา 2. ทางด้านคลินิก 3. ทางห้องปฏิบัติการ

15. อาการทางคลินิกของโรคคอตีบอาการทางคลินิกของโรคคอตีบ • Incubation period ประมาณ 2-4 วัน • Low grade fever • เจ็บคอ (ไม่ค่อยมีน้ำมูกไหล ไม่ค่อยไอ) มี throat patch(สำคัญมาก) • อาการตามตำแหน่งของ diphtheriatic patch 1. Nasal น้ำมูกปนเลือด (มักเป็นข้างเดียว) 2. Tonsillar, pharyngeal เจ็บคอ ต่อมน้ำเหลืองโต คอบวมใน รายรุนแรง ( Bullneck diphtheria) 3. laryngeal อาการ airway obstruction 4. Others eg. cutaneous, vaginal etc.

16. Diphtheria and Clinical Forms 1. Pharyngotonsillar diphtheria : very severe, high fatality rate “Bull neck”(most severe form) 2. Laryngeal diphtheria : severe with airway obstruction 3. Nasal diphtheria : less severe, nasal obstruction 4. Others :- cutaneous, ear, eye, genital.

17. Frequency of presenting symptoms among all hospitalized diphtheria patients and 19 diphtheria deaths, Kyrgyz Republic, 1995 Myocarditis 22%, Neuritis 5% (Kadirova R.JID2000;181(Suppl1):S110-5.)

18. การพิเคราะห์แยกโรคของ“Throat Patch” 1. Diphtheria 2. Streptococcal Pharyngotonsillitis and other streptococcal pharyngitis 3. Infectious mononucleosis 4. Moniliasis 5. Post Tonsillectomy 5. Adenoviral infection 6. Agranulocytosis 7. Histiocytosis X (Letterer-Siwe Syndrome)

19. การพิเคราะห์แยกโรคของ“Croup Syndrome” Croup = Upper airway obstruction from any causes • Viral croup eg. PIV, influenza, RSV, etc. • Bacterial croup eg. Diphtheria, Staphylococcal tracheitis etc. • Foreign body in upper or lower respiratory tract • Epiglottitis eg. viral or bacteria (Hib) • Spasmodic croup

20. แนวทางการวินิจฉัย “โรคคอตีบ” 1. ทางระบาดวิทยา 2. ทางด้านคลินิก 3. ทางห้องปฏิบัติการ

21. Laboratory Findings

22. การตรวจทางเชื้อแบคทีเรียC. diphtheriae • Swab จาก patch ทำการย้อมสีกรัมพบ “Chinese letter” (แยกจากเชื้ออื่น ๆ ) • Swab จาก patch, ใต้ patch หรือ patch ไปเพาะเชื้อลงใน sheep blood and Tellurite media -Amie  Blood agar plate  Corynebacterium(วันที่ 3) gram stain Biochem. Gel diffussion (+ve bacilli) ดู toxin (วันที่ 5-6)

23. การดูแลรักษาผู้ป่วยโรค diphtheria

24. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

25. การให้ DAT ในผู้ป่วย เมื่อ :- • ยืนยันเป็น diphtheria – toxicogenic strain • สงสัยเป็น diphtheria – toxicogenic strain เมื่อ 2.1 ยังวินิจฉัยเป็นโรคอื่นไม่ได้ 2.2 มีอาการเลวลงอย่างรวดเร็ว(ทางเดินหายใจ) 2.3 เดินทางไปประเทศที่มีการระบาดของโรคคอตีบ 2.4 สัมผัสกับผู้ที่เดินทางมาจากประเทศที่มีการระบาดของโรคคอตีบ 2.5 ไม่เคยได้รับวัคซีนครบตามเกณฑ์อายุ • ในผู้ป่วยที่เป็น diphtheria ของจมูก ตา ผิวหนัง ที่มีอาการรุนแรงควรให้ DAT (cutaneous diphtheria ที่อาการไม่รุนแรงอาจไม่ต้องให้ DAT)

26. ขนาดของ DAT ที่ให้ในผู้ป่วยยืนยัน/สงสัยโรคคอตีบ • ผสม DAT ใน Normal saline, ให้ IV drip ช้าๆ ใช้เวลาเป็นชั่วโมง - Anterior nasal 10,000 - 20,000 units - Pharyngeal or laryngeal (ภายใน 2วัน) 20,000 - 40,000 units - Nasopharyngeal or combine type 40,000 - 60,000 units - Bull neck หรืออาการมากกว่า 3 วัน 80,000 -120,000 units • ไม่มีความจำเป็นต้องให้ DAT ซ้ำเพราะอาจเพิ่มอาการข้างเคียง

27. การทดสอบปฏิกิริยาทางผิวหนังของ DAT • ปกติบุคคลจะแพ้น้ำเหลืองม้า (horse serum) ประมาณ 5-20% • การทำ skin test ดังนี้ :- ฉีดน้ำยาที่เจือจาง 1: 1000 ขนาด 0.02 ซี.ซี. ID :- หากทำได้ - ให้มี positive control ด้วย Histamine - ให้มี negative control ด้วย saline :- รอนาน 15-20 นาที :- อ่านผลรอยนูน (wheal) ขนาดตั้งแต่ 3 ม.ม. ที่มากกว่า negative control ถือว่า positive :- ให้ DAT ต้องทำ desensitization - ถ้า skin test positive (Feigin, Cherry. Textbook of Ped. Infect. Dis. edition 6th, 2009;p1399-1400)

28. Desensitization of Horse Serum, IV • IV ดีที่สุด เตรียมยาและเครื่องมือให้พร้อม • ฉีด IV ทุก 15 นาที และเฝ้าดูอาการ ; 0.1 ml of 1:1000 dilution. IV 0.3 ml of 1:1000 dilution. IV 0.6 ml of 1:1000 dilution. IV 0.1 ml of 1:100 dilution. IV 0.3 ml of 1:100 dilution. IV 0.6 ml of 1:100 dilution. IV 0.1 ml of 1:10 dilution. IV 0.3 ml of 1:10 dilution. IV 0.6 ml of 1:10 dilution. IV 0.1 ml of undilute dilution. IV 0.3 ml of undilute dilution. IV 0.6 ml of undilute dilution. IV 1 ml of undilute dilution. IV ที่เหลือให้ IV ซ้ำๆ จนหมด (Feigin, Cherry. Textbook of Ped. Infect. Dis. edition 6th, 2009;p1399-1400)

29. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

30. ขนาดของ Antibiotics ที่ให้ในผู้ป่วยยืนยัน/สงสัยโรคคอตีบ เด็ก :- PGS 100,000 – 200,000 ยูนิต/กก/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน :- Erythromycin 50 มก/กก/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน :- Procaine Pencillin 25,000 – 50,000 ยูนิต/กก/วัน แบ่งทุก 12 ช.ม.x 14 วัน (ไม่มีใช้แล้ว) ผู้ใหญ่ **:- PGS 3-4 ล้านยูนิต, IV drip ทุก 6 ชั่วโมง x 14 วัน :- Erythromycin 2 กรัม/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน ** คำแนะนำจากศ.นายแพทย์ ธีระพงษ์ ตัณฑะวิเชียร

31. Penicillin VS Erythromycin in the Treatment of Diphtheria • Penicillin group :- PGS 50,000 u/kg/d x5 d, then oral Pen V x 5d • Erythromycin group :- 50 mg/kg/d x 10d • Result :- ( Kneen R, et al. Clin Infect Dis 1998; 27: 845-50. )

32. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

33. วิธีการเฝ้าสังเกตอาการแทรกซ้อนของโรคคอตีบวิธีการเฝ้าสังเกตอาการแทรกซ้อนของโรคคอตีบ 1. Admit ในโรงพยาบาลและ absolute bed rest 2-4 สัปดาห์ 2. การตรวจผู้ป่วยประจำวัน 2.1 record vital sign ทุก 6 ชม. 2.2 record intake / output ทุกวัน 2.3 ฟังเสียงการพูดว่า “มีเสียงขึ้นจมูกหรือไม่” 2.4 ดูการดื่มน้ำ กินอาหารว่ามีอาการสำลักหรือไม่ 3. Lab. Investigation 3.1 ตรวจ EKG ทุกวัน 3.2 ตรวจ urine exam ทุก 1-2 วัน/ครั้ง 3.3 culture เชื้อจากคอซ้ำเมื่อให้ยาปฏิชีวนะครบ 14 วัน

34. Diphtherial Myocarditis • เกิดขึ้น 1-6 สัปดาห์หลังป่วย (พบบ่อยสัปดาห์ที่ 2-3) • อุบัติการณ์พบ 10-25% ของผู้ป่วย; ตาย 50-60% • ปัจจัยที่สำคัญ คือ ให้ DAT เร็วที่สุด โด๊ซเหมาะสมที่สุด • การรักษาเมื่อเกิด heart failure; dopamine, dobutamine, milrinone • Steroid, IVIG ไม่มีประโยชน์ • อาการ :- sinus tachycardia :- prolonged PR interval, ST-T wave change :- 1st , 2nd , 3rd – degree heart block

35. Diphtherial Neuritis • เกิดขึ้น 2-3 สัปดาห์หลังป่วย, facial N. paralysis พบในสัปดาห์ที่ 5 • อาการ :- ชา :- paralysis of soft palate :- paralysis of post pharyngeal, laryngeal, facial N :- พูดเสียงขึ้นจมูก สำลักเวลากินน้ำ&อาหาร :- symmetric polyneuropathy eg. motor weakness, reflex  , strabismus, blurred vision :- GBS- like syndrome

36. ข้อควรระวังในการดูแลรักษาโรคคอตีบข้อควรระวังในการดูแลรักษาโรคคอตีบ • หลีกเลี่ยงการใส่ endotracheal tube, ควรเจาะคอหากมีอาการ airway obstruction เพราะขณะใส่ tube อาจเกิดเลือดออกมาก,toxin แพร่กระจายมากขึ้น ผู้ป่วยอาจมีอาการมากขึ้น • ให้ oxygen mask มักไม่ได้ผล • Steroid ไม่ได้ผล • หากสงสัย diphtheria ให้ DAT และ antibiotic ทันที และส่งเพาะเชื้อจากคอซ้ำจนกว่าไม่พบเชื้อ 2 ครั้ง

37. การดูแลรักษาผู้สัมผัส diphtheria

38. การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(1)การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(1) • สัมผัสร่วมบ้านที่ยืนยันเป็น C. diphtheriae, toxigenic strain 1. ให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกัน 1.1 Benzathine Penicillin 6000,000-1,2000,000 unit ครั้งเดียว(ไม่มีแล้ว) 1.2 Erythromycin 50 มก/กก/วัน นาน 7-10 วัน 2. ให้ทำการเพาะเชื้อจากคอ 3. ให้ DPT หรือ Td หรือ Tdapกระตุ้น 1 ครั้งในผู้ที่เคยรับวัคซีนมาก่อน ในผู้สัมผัสที่ ไม่เคยฉีดวัคซีนมาก่อน หรือ ไม่ทราบประวัติให้ฉีด DPT (ในเด็กอายุต่ำกว่า 6 ปี) หรือ Td จำนวน 3 โด๊ช ที่ 0, 1-2, 6-12 เดือน 4. อาจพิจารณาให้ DAT ขนาด 10,000 unit หลังทดสอบทางผิวหนังในรายที่จำเป็น

39. การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(2)การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(2) ผู้สัมผัสควรได้รับ :- Erythromycin 7-10 วัน :- TSC for toxigenic C. diphtheriae ผล –ve ผล +ve (พาหะ, carrier)* TSC ซ้ำ 24 ชม. หลังรักษาครบ รักษาครบ - หยุด- ผล –ve ผล +ve (พบ 20%) ให้ Erythromycinอีกx10วัน * ถ้า TSC +ve หลังจากนั้น ควรมี TSC –ve ประมาณ 2 ครั้ง อีก 2 สัปดาห์ ทำ TSC อีกครั้ง TSC ซ้ำ ผล –ve อีก 2 สัปดาห์ ทำ TSC อีกครั้ง ผล +ve ปรึกษาผู้เชี่ยวชาญ รักษาต่อ

40. การให้ DAT ในผู้สัมผัส เมื่อ :- • DAT เพื่อป้องกันนั้นมีที่ใช้น้อย อาจพิจารณาใช้ดังนี้ (US-CDC) 1. ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriae 2. ผู้ที่สัมผัสหรือสงสัยสัมผัสใกลชิด ผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriaeที่ฉีดวัคซีนไม่ครบ / ไม่ทราบ 3. ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดที่หรือสงสัยสัมผัสใกล้ชิดผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriae ที่ไม่สามารถติดตามได้ ให้ DAT 10,000 unit, IM หลังทดสอบผิวหนังแล้ว

41. Number of hospitalized diphtheria patients in the Kyrgyz Republic in 1995,according to the WHO/UNICEF classification system. (Kadirova R.JID2000;181(Suppl1):S110-5.)

42. Prognosis

43. ความเสี่ยงในการเกิด Diphtheria และ Carrier (พาหะ) • ความเสี่ยงในการเกิด carrier ในผู้สัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วย ~ 0 - 25% • ความเสี่ยงในการเกิด diphtheria ในผู้สัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วย ~ 2% • ความเสี่ยงในการเกิด diphtheria ในการสัมผัสกับ carrier ~ 0.3%

44. ความเสี่ยงในการเกิดโรคคอตีบความเสี่ยงในการเกิดโรคคอตีบ • สัมผัสร่วมบ้านกับคนเป็น diphtheria • ระดับ immunity (DAT) ของ host • การได้รับ diphtheria toxoid มาก่อน และ booster • ความแข็งแรงของ host

45. อัตราตายของโรคคอตีบ • ในอดีตโรคคอตีบมักเกิดในเด็ก อัตราตาย ~5-10% • อัตราการเกิดโรคแทรกซ้อน - Myocarditis ~ 10-25% - Neuritis ~ 5% • อัตราตายจาก myocarditis ~ 50-60% • อัตราตายจาก bull neck diphtheria ~50% • อัตราตายจะลดลงถ้าให้ DAT ขนาดที่เหมาะสมและทันที • อัตราตายจะลดลงถ้าผู้ป่วยมาหาแพทย์หรือ diagnosis ได้เร็ว

46. การป้องกัน

47. หลักการของวัคซีน Diphtheria Toxoid • ทำมาจาก C. diphtheriae toxin มาทำลายพิษ แต่ยังคงกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (Diphtheria antitoxin : DAT) ได้ • ภูมิคุ้มกัน (DAT) ป้องกันการติดเชื้อ C. diphtheriaeไม่ได้ • ภูมิคุ้มกัน (DAT) ป้องกันโรคคอตีบ (มีอาการป่วย) ได้

48. DAT Level for Protection • DAT <0.01 IU/ml = no protection • DAT 0.01-0.1 IU/ml = partial protection • DAT >0.1 IU/ml = full protection • DAT >1.0 IU/ml = long term protection (several years) ( N Emgl J Med 1954; 251: 459-66. )

49. How many dose of Td for good protection? ในช่วงที่มีการระบาดของ diphtheria ควรฉีดวัคซีน diphtheria toxoid (Td.) กี่เข็ม 1 หรือ 2 หรือ 3 ???

50. Immunogenicity of Tetanus-Diphtheria Toxoids (Td) among Ukrainian Adults: Implications for Diphtheria Control (Sutter RW.JID2000;181(Suppl1):S197-202.)