Synergy in psychoactive herbs

1. Synergy in psychoactive herbs מאז שחר ההיסטוריה נאלצו בני אדם להתמודד עם בעיות נפשיות, כגון, דכאון, חרדה, פחדים, עצבנות, היסטריה. הם נעזרו בצמחים כדי להתגבר על הקשיים ולתפקד בחיי היום-יום. ברפואות המסורתיות שמקורן בתרבויות שונות מומלצים צמחים נוגדי דכאון, נוגדי חרדה, משפרי מצב הרוח. מחקרים רבים נערכים בשנים האחרונות בניסיון להבין את מנגנון הפעולה של צמחים שהשימוש בהם היה ידוע מאז אלפי שנים. בודקים את פעילות המרכיבים הפעילים המבודדים ואת פעילות הצמח השלם.

2. לעיתים קרובות ניתן להוכיח פעילות של מרכיב פעיל בודד, אבל הריכוז שדרוש לפעילות פיזיולוגית עולה בהרבה על ריכוז המרכיבים בצמח. במקרים אחרים מחקרים קליניים מוכיחים שהצמח פעיל, אבל לא ניתן לקשור את הפעילות לאחד מהמרכיבים או יותר. סינרגיזם בין מרכיבים שונים יכל להסביר פעילות פיזיולוגית עם ריכוז נמוך. נערכו מחקרים שבדקו סינרגיזם בכמה צמחים ידועים בפעילות על מערכת העצבים (1). שני המנגנונים העיקריים של סינרגיזם הם פרמקודינמיקהופרמקוקינטיקה.

3. במקרים של פרמקודינמיקה יש שני מרכיבים או יותר שפועלים על אותו קולטן או על קולטן דומה, או על אותה מערכת פיזיולוגית. לדוגמא, מרכיבים שונים הפועלים על GABA יתנו ביחד פעילות משמעותית, למרות שהריכוז של כל אחד מהם יהיה נמוך. סינרגיזם פרמקוקינטי הוא תוצאה של תהליכים של ספיגה, פיזור, מטבוליזם או פינוי. שני מרכיבים שונים שמשפרים ספיגה או פינוי של מרכיב מסוים, יגרמו ביחד להגברת היעילות של הפעולה. נבדק סינרגיזם בצמחים Hypericumperforatum, Kava Kava, Valeriana

4. Hypericumperforatum פרע מחורר הפרע ידוע כבר אלפי שנים כצמח נוגד דכאון, מועיל במקרים של הפרעות בשינה וחרדה. מדווח על כך בכתביהם של תאופרסטוס, פליני וגאלן, שחיו במאה הראשונה לפני הספירה ובמאה הראשונה לספירה. מחקרים שנערכו בחיות מעבדה ובבני אדם הוכיחו את יעילות הפרע כצמח אנטי דכאוני (2,3). מרכיבים רבים מצויים בצמח: naphtodianthrones, flavonoids, phlroglucinols, xanthones, terpenes וחומצות פנוליות (1). היפריצין שהוא naphtodianthrone, פלבונואידים ו-xanthones מעכבים מונואמין אוקסידאז – MAO ו- catechol-o-methyltransferase- COMT (1) עיכוב של מונואמין אוקסידאז הוא אמנם המנגנון של הרבה תרופות נגד דכאון, אבל המיצויים של הפרע מעכבים רק בריכוזים גבוהים, ולכן עיכוב MAO אינו יכל להסביר את הפעילות האנטי דכאונית של הצמח (1).

5. היפרפורין, שהוא phloroglucinol מעכב reuptake של סרוטונין, נור-אפינפריןודופמנין בריכוזים נמוכים ננומולריים (4). היפרפורין עובר את מחסום הדם-מוח וחודר לריקמת המוח (1). מחקרים על חיות ובני אדם מראים שהיפרפורין הוא המרכיב העיקרי בעל פעילות אנטי דכאונית של הפרע (5). סביר להניח שיש השפעה סינרגיסטית בין היפרפוריןוהיפריצין, וזה יכל להסביר את הפעילות העוצמתית שלו נגד דכאון וחרדה (6). בנוסף, יש גם סינרגיזם פרמקוקינטי בפרע עם פרוציאנידין. מיצוי המכיל נפתודיאנתרון אינו פעיל במיצוי מימי, אבל פעילותו גדלה מאד בנוכחות פרוציאנידין, שמגביר את המסיסות שלו במים.

6. Piper methysticum, Kava Kava Kava Kava הוא צמח המשתייך למשפחת הפלפליים, שמוצאו מאיים שבדרום האוקינוס השקט. פעילותו כצמח מרגיע ונוגד חרדה הוכחה במחקרים קליניים, והוא נחשב לצמח הטוב ביותר לטיפול נגד חרדה (1). המרכיבים הפעילים שלו הם לקטונים, שהחשובים שבהם הם: kavain, sihydrokavain, yangonin, dimethyloxyyangonin, methysticin, dihydromethysticin (1). הלקטונים של הקאוה עוברים את מחסום דם-מוח, והשפעות התנהגותיות ופסיכיות מתרחשות בריכוזים מיקרומולריים (7). הלקטונים מגבירים קישור לקולטנים של GABA עם ריכוז נמוך מאד של מיקרומולרים. הם גם חוסמים תעלות נתרן וסידן במוח עם ריכוזים מיקרומולריים, וכך גורמים להרגעה ולדיכוי של מערכת העצבים (1). בנוסף, הלקטונים של הקאוה חוסמים reuptake של נור-אפינפריןןמעכביםMAO (1).

7. אצל הקאוה יש פעילות סינגיסטיתפרמקודינמית. הצרוף של kavain ו- dihydromethisticin מחזק את חסימת תעלות הסידן. הצרוף של הגברת השפעת ה-GABA וחסימת תעלות נתרן סידן, נותן השפעה סינרגיסטיתהמדכאה את מערכת העצבים ומביאה לרגיעה. הסינגיזם בין המרכיבים השונים הוכח כאשר בדקו השפעה של לקטונים מבודדים. הפעילות של yangonin במוח גדלה פי 20 כאשר נתנו אותו ביחד עם לקטונים נוספים (1). הפעילות של ה-kavain במוח הוכפלה בצרוף עם לקטונים אחרים (1).

8. לסיכום, מנגנון הסינרגיזם מסביר את הפעילות הפוטנטית של הפרע והקאוה על מערכת העצבים. אצל צמחים אחרים, שהוכחו כמרגיעים וכהיפנוטיים, כגון, ולריאנה הרפואית, פסיפלורה ידועים המרכיבים של הצמח, אבל לא ברור מי הוא המרכיב האחראי לפעילות הצמח על המוח וכיצד הוא פועל. יש להמשיך ולחפש השפעות סינגיסטיות בין המרכיבים השונים כדי להכיר דרכים נוספות להשפעה על מערכת העצבים, ולחפש צמחים שיוכלו להחליף את הטיפול האלים בתרופות הפועלות על מערכת העצבים.

9. מקורות • Spinella M. The importance of Pharmacological Synergy in Psychoactive Herbal Medicines. Alternative Medicine Review, 2002, 7: 130-137. • Kim HL. Strelzer J. Goebert D. St. John's wort for depression: a meta analysis of well-defined clinical trials. J. Nerv. Ment Dis 1999, 187: 532-538. • Linde K. Ramirez G. Mulrow CD. et al. St. John's wort for depression- an overeview and meta-analysis of randomized clinical trials. BNJ 1996, 313: 253-258. • Muller WE. Singer A. Wonnemann M. et al. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of Hypericum extract. Pharmacopsychiatry 1998, 31: 16-21. • Chatterjee SS. Noldner M. Koch M. et al. Antidepressant activity of Hypericumperforatum and Hyperforin: the neglected possibility. Pharmacopsychiatry 1997, 30:117-124. • Bennett DA. Phun L. Polk JF. et al. Neuropharmacology of St. John's wort (Hypericum). Ann Pharmacother. 1998, 32: 1201-1208. • Keledjian J. Duffield PH. Jamieson DD. et al. Uptake into mouse brain of four compounds present in psychoactive beverage kava. J. Pharm. Sci. 1988, 77: 1003-1006.

10. מרכיבים פעילים במינים אחרים של היפריקום לסוג היפריקום משתייכים 484 מינים, הגדלים בארצות בעלות אקלים סוב טרופי וממוזג על פני כל כדור הארץ. מבין כל המינים האלה רק המין Hypericumperforatum נמצא בשימוש רחב ומוכר גם על ידי הרפואה הקונבנציונלית. מכינים ממנו מיצויים שונים וגם תרופות רוקחיות. מחקרים רבים נערכו על ההיפריקום, והוא ידוע כנוגד דכאון, אנטי ויראלי, אנטי מיקרוביאלי, נוגד דלקת , מרגיע ומרפא פצעים. המרכיבים הפעילים העיקריים שלו הם: naphthodianthrones במיוחד היפריציןופסוידוהיפריצין, phloroglucinol במיוחד היפרפוריןפלבונואידים: קוורצטין, קוורציטריו, רוטין, היפרוזיד

11. בעובדה הנכחית אספו החוקרים חומר על מינים אחרים של היפריקום, בהם נבדקו המרכיבים הפעילים (1). בארצות רבות נוהגים להשתמש במינים של היפריקום שגדלים בר. לטענת החוקרים ישנם מינים המכילים ריכוז גבוה יותר של היפריציןופלבונואידים, וכן מינים שהראו פעילות רבה יותר משל הפרע המחורר. לדוגמא המין Hypericumricheri דומה מאד בתכולת המרכיבים הפעילים ובפעילות שלו לפרע המחורר. החוקרים מזכירים 3 מינים הגדלים בר בארץ (1). בין המינים המכילים ריכוז גבוה של naphthdianthrones שניתן להשתמש בהם לטיפול במחלות הנגרמות על ידי וירוסים ורטרווירוסים מוזכרים: Hypericumhisspifolium– פרע אזובי Hypericumtriquetrifolium- פרע מסולסל

12. כמה מינים של פרע מכילים נגזרות של acylphloroglucinol ביניהם Hypericumscabrum– פרע מחוספס מינים אלה הם בעלי פוטנציאל להיות אנטי בקטריאליים. מינים מעטים מכילים היפרפורין, בכמות קטנה בהרבה מהפרע המחורר. כנראה שהפרע המחורר הוא הפעיל ביותר כנוגד דכאון וחרדה. יש לציין שרוב המינים לא נחקרו, ולא נערכו עליהם מחקרים קליניים. מקורות • StajavnicG. Dordevic A. Smelcerovic A. Do other Hypericum species have medicinal potential as St. John'dwort? Curr. Med. Chem. 2013 20: 2273-2295.