fMRI a lkalmazása a f ájdalomkutatásban

1. fMRI alkalmazása a fájdalomkutatásban Gál Viktor, Kóbor István, Vidnyánszky Zoltán MR Kutató Központ, Szentágothai J. Tudásközpont és aSemmelweis Egyetem, BudapestNeurobionikaiKutatócsoport, MTA – PPKE –SE, Budapest MTA - 2008

2. A fájdalomérzetet meghatározó tényezők • Kellemetlen érzékelési és emócionális élmény: • valódi vagy potenciális szövetkárosodással jár • ehhez hasonló panaszokat okoz. Tracey & Mantyh, Neuron 2007 A fájdalomérzet: multifaktoriális, sok szubjektív,egyedi komponenssel - nehéz objektivizálni. A fájdalom érzet perifériás/centrális forrásainak,illetve patológiás (szemben az emocionális ill. kognitív) faktorok azonosításaterápiás konzekvenciával bír:(pl., gyógyszeres, sebészi, kognitív viselkedésterápiás vagy fizikai rehabilitáció).

3. A fájdalom neuroanatómiája A fájdalom-mátrix: • Talamusz • S1/S2 • Insula (több alrész) • Cinguli anterior (számos alrész) • Prefrontal Tracey & Mantyh, Neuron 2007

4. Krónikus fájdalom • Krónikus fájdalom: 3 hónapnál tovább fennálló fájdalom. Általában nincs szövetet, szervezetet védő szerepe! • - A fejlett országokban az egyik legjelentősebb - a lakosság mintegy 20 %-át (főként időseket és nőket) érintő- egészségügyi (és közvetetten gazdasági) probléma(Breivik et al., 2006). • - Gyakran a kiváltó kóroki tényezőtől disszociált / nem tisztázott háttér. • - Neuropátiás fájdalom: hiperalgéziás, allodyniás állapotok

5. Fájdalom és fMRI Allodyniásingerléstkövető robosztus aktiváció Szubjektív fájdalomérzet Schweinhardt et al. Neuroimage 2006

6. Biomarker Objektívan mérhető és értékelhető tulajdonság, mely fiziológiás és patológiás biológiai folyamatok, vagy terápiás intervencióra érkező farmakológiai/biokémiai válasz specifikus indikátoraként szolgálhat (Lesko & Atkinson, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001) A farmakológiai fMRI biomarkerek: új gyógyszer-támadáspontokat azonosítanak / validálnak illetve képesek megjósolni adott gyószerekre való (akár egyéni) reakciót. Az fMRI biomarker tulajdonképpen gyógyszeres terápiára adott (pl. analgézia) válaszra utaló agyi aktivitásváltozás specifikus indikátorának tekinthető. Wise & Tracey,JMRI 2006

7. A fájdalom biomarkerek előnye a verbális beszámolókkal szemben • Sokkal szenzitívebbek lehetnek a gyógyszer által indukált fájdalom intenzitás változásra, mert a fájdalomérzet közvetlen kiolvasását ígérik. • Elképzelhető, hogy léteznek etiológia-specifikus biomarkerek, amelyek a fájdalomérzet forrásának lokalizációját teszik lehetővé: centrális szenzitizáció, érzelmi faktorok stb.

8. Fájdalomhoz köthető aktivitáscsökkenés remifentanil (μ-opioid analgétikum) infúzióját követően Wise & Tracey,JMRI 2006

9. Remifentanil: A fájdalommal asszociált aktivitás csökken, a vizuálisan kiváltott aktivitás intakt marad • Az fMRI válasz jelét módosíthatják azok a gyógyszerek, melyek hatással vannak: • az agyi vérátáramlásra • az agyi vértérfogatra • az agy oxigén-metabolizmusára Wise & Tracey,JMRI 2006

10. Saját kutatásaink: hiperalgézia fMRI biomarkere MR Kutató Központ, Szentágothai J. Tudásközpont és aSemmelweis Egyetem, Budapest Richter Gedeon Rt.

11. Kapszaicin kezelés által kiváltott hiperalgézia • Kapszaicin modell: hiperalgéziás, allodyniás állapotok. Hatás szintjei: • Nociceptív, perifériás – primer hiperalgézia • Centrális(spinalis, supraspinalis) – szekunder hiperalgézia • Mechanikai ingerlés: standard von-Frey szálak (8g, 10g, 15g, 26g, 60g, 100g, 180g, 300g). • Hyperalgesia indukálásáhozmelegítés-kapszaicin szenzitizációs modellt alkalmaztunk (Petersen and Rowbotham, 1999).

12. Pszichofizikai kísérletek eredményei Centrális szenzitizáció – a kapszaicinnel kezelt bőrfelületen kívüli ingerlés lényegesen erősebb fájdalomérzetet eredményezett (hiperalgézia) mint kapszaicin kezelés nélkül (kontroll kondíció). (24 kísérleti személy)

13. MR-kompatibilis mechanikus ingerlő-berendezés Stimuláló tüske: cserélhető fém tüske, 0.5 mm-es félgömb profilúra kialakított véggel (max. 1 mm-ig tetszőleges profilkialakítás lehetséges opcionálisan). Tüske szúrási ereje: 10-2800 mN, tetszőleges beállítható, szabályzási pontossága: <0.2 mN Erőmérő cella: ( 0 – 2.9 N), túlterhelésvédett, kalibrált A szúrás felfutási ideje: min. 200 ms Két szúrás közötti minimális idő: min. 500 ms.

14. Fájdalomingerek fMRI lokalizációja Fájdalomingerlést követő agyi BOLD aktivációk felfújt jobb féltekére vetítve. Laterális oldal.

15. Fájdalominger-BOLD válasz: S2 Az S2 terület aktivációjának változása a stimulus intenzitásának függvényében. 4 különböző intenzitású mechanikai ingerlés által kiváltott BOLD válasz

16. Fájdalominger-BOLD válasz: insula Az inslua terület aktivációjának változása az inger intenzitásának függvényében. 4 különböző intenzitású mechanikai ingerlés által kiváltott BOLD válasz

17. Centrális szenzitizáció hatása: talamusz, insulaanterior A fájdalmasnak (piros) és nem-fájdalmasnak (kék) kategorizált ingerlésekre kapott BOLD válaszok a különböző agyi területeken centrális szenzitizáció (jobb oszlop) és kontroll kondíciókban(bal oszlop)

18. Centrális szenzitizáció hatása: S2 A fájdalmasnak (piros) és nem-fájdalmasnak (kék) kategorizált ingerlésekre kapott BOLD válaszok a különböző agyi területeken centrális szenzitizáció és kontroll kondíciókban

19. Eredményeink összefoglalása • A fájdalmas és nem-fájdalmas ingerek által kiváltott BOLD válaszokat megvizsgáltuk külön a kontroll és a centrális szenzitizáció kondíciókban: a különbségek lényegesen nagyobbak a centrális szenzitizáció esetén. (Talamusz, Insula, S2) • A válaszok erőssége arány a mechanikai ingerlés és az ennek megfelelő szubjektív fájdalomérzet intenzitásával (S2, Insula). • Az általunk kidolgozott viselkedéses és fMRI protokollok alkalmasak lehetnek fájdalom-biomarkerek azonosítására, a szubjektív fájdalom, valamint a fájdalomérzékenységben bekövetkező változások pontos és hatékony mérésére normál és patológiás (allodynia, hyperalgesia) körülmények között egyaránt.