GI Drugs

1. GI Drugs Dr Hamid reza Jamshidi

2. Why GI maladies are important to public health • Both GERD (gastroesophageal reflux disease) and peptic ulcers are suffered by 10% of the population, resulting in billions of dollars of health care expenditures and lost worker productivity. • 25% of the US population complains of constipation, with the symptoms being more common in women and the elderly. Americans spend approximately $1 billion per year on laxatives.

3. source: www.gerd.com

4. Menu T

5. Pathogenesis of Ulcers Therapy is directed at enhancing host defense or eliminating aggressive factors; i.e., H. pylori. • Aggressive Factors • Acid, pepsin • Bile salts • Drugs (NSAIDs) • H. pylori • Defensive Factors • Mucus, bicarbonate layer • Blood flow, cell renewal • Prostaglandins • Phospholipid • Free radical scavengers

6. source: www.gerd.com

7. Pathways regulating gastric acid secretion • When we see the hamburger/salad, the vagus nerve signals acetylcholine release in the stomach. • Acetylcholine binds to cholinergic receptors in parietal cells and triggers a signaling cascade that stimulates theH+/K+ ATPase, driving H+ ions into the stomach. • Acetylcholine stimulates the release of histamine from ECL cells, and histamine further activates the H+/K+ATPase, driving H+ ions into the stomach. • H+ reacts with Cl- ions transported from the bloodstream to form HCl.

8. Parietal cell and acid regulation

9. + + + H H H + + + K K K Acid is released into the stomach by a proton pump vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

10. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

11. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

12. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

13. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

14. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

15. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

16. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

17. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

18. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

19. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

20. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

21. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

22. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

23. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

24. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

25. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

26. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

27. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

28. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

29. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

30. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

31. Peptic Ulcer Treatment

32. + + + H H H + + + K K K Signaling acid release from parietal cells vagus nerve parietal cell Stomach MR proton pump HR PGR ECL cell

33. vagus nerve parietal cell Stomach MR + + + H H H proton pump HR + + + K K K PGR ECL cell Signaling acid release from parietal cells

34. داروهای مورد استفاده در درمان اختلالات اسيد- پپتيک • ممکن است به دو گروه تقسيم شوند: • داروهايي که اسيديته داخل معده را کاهش می­دهند • داروهايي که دفاع مخاطی را بهبود می­بخشند. • داروهايي که اسيديته داخل معده را کاهش می­دهند:

35. مهارکننده­های پمپ پروتون • آنها در حال حاضر دسته­ای از پر فروش­ترين داروهای سطح دنيا می­باشند که علت آن کارايي و بی­خطر بودنفوق­العاده می­باشد. • ساختمان شيميايي و فارماکوکينتيک • پنج مهارکننده پمپ پروتون جهت استفاده بالينی در دسترس مي­باشند: اوميپرازول، لانسوپرازول، رابپرازول، پانتوپرازول، و ازومپرازول. • . تمام اين داروها به صورت فرمولاسيون خوراکی در دسترس می­باشند. پانتوپرازول به صورت فرمولاسيون وريدي نيز موجود است. • جهت حفاظت از پيش­داروی حساس به اسيد از تخريب سريع در لومن معده، اين داروها به صورت فرمولاسيونهايي با پوشش روده­ای مقاوم به اسيد تهيه شده­اند.

36. در داخل کاناليکول سلول پاريتال بيش از 1000 برابر تغليظ می­گردد. در آنجا، به سرعت متحمل تبديل مولکولی به کاتيون سولفاناميدي واکنش پذير مي گردنداين سولفوناميد با H+/K+ATPase واکنش می­دهد، يک پيوند دی­سولفيدکووالان تشکيل می­دهد و آنزيم را به طور برگشت ­ نا­پذير غير فعال می­سازد. • فراهمی­زيستی آنها با غذا تقريبا" 50% کاهش مي­يابد، بنابراين داروها بايد با معده خالی تجويز شوند.

37. يک ساعت قبل از غذا (معمولا" صبحانه يا شام) تجويز شوند، • این داروها نیمه عمر سرمی کوتاهی در حدود 5/1 ساعت دارند. با این حال طول مدت مهار اسید به علت فعال شدن برگشت ناپذیر پمپ پروتون تا 24 ساعت می­باشد. از آنجا که تمام پمپهای پروتون با دوز اول دارو غیر فعال نمی­شوند، تا 4-3 دوز روزانه از دارو جهت رسیدن به پتانسیل کامل مهار اسید لازم می­باشد. به طور مشابه، پس از قطع دارو 4-3 روز طول می­کشد تا ترشح کامل اسید باز گردد. • برخلاف آنتاگونیستهای H2، مهارکننده­های پمپ پروتون هم ترشح هنگام ناشتا و هم تحریک شده با غذا را مهار می­کنند، زیرا مسیر مشترک نهایی ترشح اسید (پمپ پروتون) را مهار می­نمايند.

38. مصارف بالینی • الف) بیماری ریفلاکس معده به مری (GERD) • مهارکننده­های پمپ پروتون مؤثر ترین داروها جهت درمان بیماری ریفلاکسدوز یک بار در روز در 85 تا 90 درصد از بیماران موجب رفع علایم و بهبود بافتی می­شود و تا 15 درصد از بیماران به دوز دو بار در روز نیاز دارند. • در بیش از 80% بیماران، ظرف 6 ماه پس از قطع یک مهارکننده پمپ پروتون علایم از وفاژیت خورنده عود می­کنند. به این علت، درمان نگهدارنده دراز مدت روزانه با دوز کامل یا نصف دوز مهارکننده پمپ پروتون اغلب لازم است • مهارکننده­های پمپ پروتون در 70 تا 80 درصد بیماران موجب رفع پایدار علایم در مقایسه با 50 تا 60 درصد بیماران موجب درمان شده با آنتاگونیستهای H2 می­گردد.

39. ب) بیماری زخم پپتیک • در مقایسه با آنتاگونیستهای H2، مهارکننده­های پمپ پروتون موجب رفع سریعتر علایم و بهبود زودتر زخم دوازدهه و به میزان کمتر زخم معده می­شوند. تمام مهارکننده­های پمپ پروتون بیش از 90% زخمهای دوازدهه را ظرف 4 هفته و درصد مشابهی از زخمهای معده را ظرف 8-6 هفته بهبود می­بخشد.

40. زخمهای مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری • جهت زخمهای مرتبط با H پیلوری دو هدف درمانی وجود دارد: بهبود زخم و ریشه کنی ارگانیسم. • مؤثرترین رژیمها جهت ریشه کن کردن H پیلوری شامل ترکیباتی از دو آنتی بیوتیک و یک پمپ پروتون می­باشند. مهارکننده­های پمپ پروتون از طریق چند مکانیسم موجب ریشه کنی بهتر H پیلوری می­شوند: خواص ضد میکروبی مستقیم (خفیف) و پایین آوردن حداقل غلظت مهارکننده آنتی­بیوتیکها علیه H پیلوری از طریق افزایش pHداخل معده-

41. زخمهای مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری • بهترینرژیمهای درمانی شامل یک رژیم 14-10 روزه درمان "سه دارویی"می­باشند: • یک مهارکننده پمپ پروتون دو بار در روز، کلاریترومایسینmg 500 دو بار در روز و اموکسی سیلین يک گرم دو بار در روز. برای بیمارانی که به پنی سیلین حساسیت دارند، مترونیدازولmg 500 دو بار در روز باید جایگزین آموکسی سیلین گردد. پس از کامل شدن رژیم سه دارویی، مهارکننده پمپ پروتون باید به صورت یک بار در روز برای مجموع 6-4 هفته ادامه یابد تا از بهبود کامل زخم اطمینان حاصل گردد.

42. زخمهای همراه با NSAID- • مهارکننده­های پمپ پروتون جهت پیشگیری از عوارض زخم ناشی از NSAID ها نیز داده می­شوند. در 10 تا 20 درصد از افرادی که به طور مکرر NSAIDمی­گیرند زخمهای پپتیک بدون علامت ایجاد می­شوند و عوارض مرتبط با زخم (خونریزی، پرفوراسیون) در 1 تا 2 درصد از بیماران در سال روی می­دهند • مهار کننده­های پمپ پروتون به صورت یک بار در روز جهت کاهش میزان بروز زخم و عوارض زخم در بیمارانی که آسپیرین یا سایر NSAID ها را دریافت می­کنند مؤثر هستند.

43. ) سوء هاضمه بدون زخم • مهارکننده­های پمپ پروتون دارای تأثیر گذاری متوسطی جهت درمان سوء هاضمه بدون زخم می­باشند و نسبت به پلاسبو در 10 تا 20 درصد بیشتر از بیماران سودمند هستند. • علی­رغم استفاده رو به افزایش آنها جهت این اندیکاسیون، برتری آنها نسبت به آنتاگونیستهای H2 (یا حتی پلاسبو) به طور قطعی نشان داده نشده است.

44. پیشگیری از گاستریت ناشی از استرس • مهارکننده­های پمپ پروتون داخل وریدی به صورت فزاینده­ای در بیماران شدیدا" بدحال جهت کاهش میزان بروز خونریزی مخاطی مربوط به استرس به کار می­روند، • اگرچه هيج آزمون کنترل شده­ای جهت نشان دادن تأثیرگذاری آنها وجود ندارد. در غیاب آزمونهایی که تأثیرگذاری و دوز بهینه مهارکننده­های پمپ پروتون را ثابت کنند، آنتاگونیستهای H2 همچنان داروهای ترجیحی جهت این اندیکاسیون می­باشند.

45. گاسترینوما و سایر شرایط ترشح بیش از حد • بیماران مبتلا به گاسترینوماهای منفرد به بهترین وجهی توسط برداشت جراحی درمان می­شوند. در بیماران مبتلا به گاسترینوماهای متاستانیک یا غیرقابل برداشت، ترشح بیش از حد اسید موجب زخم پپتیک، ازوفاژیت خورنده و سوء جذب می­گردد. • قبلا"، این بیماران به واگوتومی و دوزهای فوق­العاده بالای آنتاگونیستهای H2 نیاز داشتند که موجب سرکوب زیر حد بهینه اسید میشد. با مهارکننده­های پمپ پروتون می­توان در تمام بیماران به سرکوب عالی اسید دست یافت.

46. عوارض جانبی • الف) عمومی • مهارکننده­های پمپ پروتون فوق­العاده بی­خطر هستند. اسهال، سردرد و درد شکمی در 1 تا 5 درصد از بیماران گزارش شده­اند، اگرچه شیوع این وقایع تنها اندکی از پلاسبو بیشتر است. مهارکننده­های پمپ پروتون در مدلهای جانوری اثر تراتوژن ندارند. با این وجود، بی­خطر بودن آنها در طی حاملگی اثبات نشده است.

47. ب) تغذیه • اسید در آزاد کردن ویتامین B12 از غذا اهمیت دارد. کاهش مختصری در جذب خوراکی سیانوکوبالامین در طی مهار پمپ پروتون روی می­دهد که به طور بالقوه موجب سطوح زیر حد طبیعی B12 با درمان دراز مدت می­شود. اسید همچنین موجب پیشبرد جذب مواد معدنی متصل به غذا (آهن، کلسیم، روی) می­شود. با این وجود، هیچ کمبود مواد معدنی با درمان توسط مهارکننده پمپ پروتون گزارش نشده است. • پ) عفونتهای روده­ای • اسید معده یک سد مهم در برابر کلونیزاسیون و عفونت معده و روده ناشی از باکتریهای خورده شده است. هیپوکلریدری با هر علت موجب افزایش خطر عفونتهای روده­ای می­گردد(مانند سالمونلا، شیگلا). در بیمارانی که از مهارکننده­های پمپ پروتون استفاده می­کنند، افزایش مختصری در خطر عفونتهای روده­ای ممکن است وجود داشته باشد، بخصوص به هنگام مسافرت به کشورهای توسعه نیافته.

48. تداخلات دارويي • كاهش اسيديته معده ممكن است جذب داروهايي مانند كتوكونازول و ديگوكسين را تغيير دهد كه اسيديته داخل معده بر روي فراهمي زيستي آنها تاثير مي گذارد . تمام مهار كننده هاي پمپ پروتون توسط سيتوكروم هاي P450 كبدي اوميپرازول ممكن است متابوليسمكومادين ، ديازپام و فني توئين را مهار نمايد . • ازومپرازول نيز ممكن است كليرانس تئوفيلين را افزايش دهد . با اين حال ، تداخلات قابل توجه از نظر باليني با اين داروها نادر هستند . رابپرازول و پانتوپرازول هيچ تداخل دارويي قابل توجهي ندارند .

49. آنتاگونيست­های گيرنده H2 • آنتاگونيسهای گيرنده H2 (که معمولا" به آنها H2 بلوکر گفته می­شود) از زمان معرفی در دهه 1970 تا اوايل دهه 1990 شايعترين داروهای نسخه شده در جهان بوده­اند • با شناخته شدن نقش H ، پيلوری در بيماری زخم (که ممکن است با درمان ضد باکتريال مناسب معالجه شود) و پيدايش مهارکننده­های پمپ پروتون، استفاده از H2 بلوکرها به ميزان قابل توجهی کاهش يافته است.

50. فارماکوکينتيک • چهار آنتاگونيست H2 دارای کاربرد بالينی می­باشند: سايمتيدين، رانيتيدين، فاموتيدين، و نيزاتيدين. هر چهار دارو به سرعت از روده جذب می­شوند. • سايمتيدين، رانيتيدين و فاموتيدين متحمل متابوليسم عبور اول می­شوند که موجب فراهمی زيستی تقريبا" 50% می­گردد. نيزاتيدين متابوليسم عبور اول اندکی دارد و فراهمی زيستی آن تقريبا" 100% است.