Long-Term Memory Requires PolyADP-ribosylation Malka Cohen-Armon, Leonid Visochek, Ayelet Katzoff,

1. Long-Term Memory Requires PolyADP-ribosylation Malka Cohen-Armon, Leonid Visochek, Ayelet Katzoff, David Levitan, Abraham J. Susswein, Rodika Klein, Mireille Valbrun, James H. Schwartz 18 JUNE 2004 VOL 304 SCIENCE

2. Introdução Formação da Memória de longa duração Expressão de novos genes Alteração da estrutura da cromatina para a transcrição • Fosforilação • Acetilação • Metilação • Poli-ADP ribosilação

3. Introdução • Poli-ADP ribosilação: Modificação de proteínas nucleares regulando a ligação no DNA. • Poli-ADP ribose polimerase 1 (PARP 1) • Conservada • Abundante no núcleo • Modificação de: • Histonas • Fator de transcrição • RNA pol II • Topoisomerase

4. Introdução • Ativação da PARP 1 • Estímulos estressantes que causam dano ao DNA. • Despolarização de neurônios do córtex de rato • A Poli ADP ribosilação atua na formação da memória de longa duração ?

6. Introdução Estimulo longo induz a formação de serotonina para neurônios modulatórios Administração de 5HT pode facilitar a formação de sinapse em gânglios 5HT ativa PARP 1 ?

10. A poliADP-ribosilação é uma resposta a danos teciduais. • A sensibilização por longos períodos tem como causa estímulos potencialmente nocivos. • A poliADP-ribosilação iniciada por estímulos sensitivos não está relacionada com stress generalizado, já que os efeitos foram unilaterais.

11. Animais foram treinados com um programa que afetava a alimentação. • Respostas na alimentação governadas pelos gânglios cerebrais e bucais foram comparados com os estímulos vindos da deglutição do alimento. • Animais treinados com alimentos que não poderiam ser deglutidos tiveram uma diminuição nos estímulos alimentares e iniciaram a formação da memória de longa duração.

12. PARP1 estava ativa em gânglios cerebrais e bucais de animais que passaram por esse treinamento A mudança no pI da PARP1 se deve a poliADP-ribosilação

13. A ativação de PARP1 não pode ser atribuída à exposição a comida ou aos movimentos da alimentação.

14. A ativação de PARP1 foi inibida naqueles que foram expostos a 3-AB antes do treinamento. • Essas observações indicam que PARP1 pode ser ativada por treinamento que estimule a memória de longa duração.

15. Ribosilação é crítica somente durante o treinamento • Apenas a memória de longa duração necessita ativação de PARP1.

16. Como que a poliADP-ribosilação contribui para a formação de memória de longa duração? Muitas proteínas nucleares que devem regular a expressão de genes envolvidos na formação de memória devem ser modificadas poliADP-ribosilação.

17. H1 foi poliADP-ribosilada (fica mais frouxa e permite transcrição local) no glanglio pleural-pedal como resultado do tratamento com 5-HT. H1 não se modificou com tratamentos produzindo facilitação de curta duração ou depressão de longa duração, demonstrando que poliADP-ribosilação é específica na formação de facilitação de longa duração.

18. A ribosilação de H1 foi inibida pelos inibidores de PARP1

19. A poliADP-ribosilação seria uma resposta a danos no DNA, mas há indicios de que 2°s mensageiros envolvidos na formação da memória de longa duração tb iniciariam a poliADP-ribosilação. • A participação de PARP1 no aprendizado e na resposta de danos no DNA reforça a idéia de que o aprendizado provavelmente surgiu da resposta celular ao stress ou dano.