La R adioterapia

1. UN ESEMPIO DI TRASFERIMENTO TECNOLOGICO DALLA FISICA DELLE ALTE ENERGIE ALLA PRATICA CLINICA RADIOTERAPICA: SVILUPPO DI UN TOOLKIT STATISTICO PER IL CONFRONTO DI DISTRIBUZIONI DONADIO STEFANIA, MASCIALINO BARBARA, GUATELLI SUSANNA, PIA MARIA GRAZIA, VIARENGO PAOLO, PFEIFFER ANDREAS, RIBON ALBERTO, CIRRONE PABLO, CUTTONE GIACOMO, TROPEANO MATTEO, FOPPIANO FRANCA, GHISO GIOVANNI

2. LOTTA AI TUMORI SCOPO PRIMARIO: salvare la vita al paziente SCOPO SECONDARIO: risparmiare i tessuti sani che circondano il tumore, per evitare danni collaterali (alto L.T.C.) COMPITO DELICATO La Radioterapia La Radioterapia consiste nello sfruttamento a scopo terapeutico delle radiazioni emesse da sostanze radioattive: ha molti campi di applicazione BRACHITERAPIA INTERSTIZIALE per casi di tumore alla prostata (inserimento di semi di I125 emettitore di elettroni) ADROTERAPIA per casi di melanoma oculare (emissione di fasci di protoni, provenienti da un acceleratore di particelle) Utilizzo diSoftware di Simulazione per pianificare il trattamento, allo scopo di ricavare un’ottima distribuzione di dose nei tessuti

3. software basato su un’architettura ed una programmazione orientata agli oggetti interfaccia astratta utilizzo versatile per l’utente processo di sviluppo rigoroso basato sul metodo iterativo incrementale Software di Simulazione E’ stato sviluppato un sistema dosimetrico, basato su simulazione Montecarlo, con lo scopo di ricavare sia la distribuzione di dose in tre dimensioni, sia le relative curve di isodose nei tessuti. (1) Contemporaneamente si rende necessario uno strumento per il confronto statistico (Goodness of Fit) delle curve/distribuzioni simulate con i dati sperimentali . (1) http://www.ge.infn.it/geant4

4. Obiettivi dello studio L’applicazione di un sistema dosimetrico in ambito clinico richiede un alto livello di precisione e di affidabilità. Lo scopo di questo lavoro è quello di fornire uno strumento di Software sofisticato per la validazione statistica delle distribuzioni ISODOSI calcolate dal toolkit adottato per la simulazione del passaggio delle particelle nella materia (Geant4). Tale validazione si basa sul confronto dei risultati delle simulazioni con set di misuresperimentali, con dati di riferimento disponibili in letteratura o con dati ottenuti da calcoli teorici o da fit. Progetto di Test e Analisi della fisica di Geant4

5. Le distribuzioni vengono passate al “motore”, che coordina tutti gli oggetti Distribuzioni da confrontare In base all’algoritmo prescelto, viene “chiamata” la classe relativa alla sua distribuzione asintotica di probabilità Design del toolkit statistico 2, Anderson Darling, Fisz-Cramer-von Mises (DISTRIBUZIONI DISCRETE) Kolmogorov-Smirnov, Goodman-Kolmogorov-Smirnov, Anderson Darling, Cramer-von Mises (DISTRIBUZIONI CONTINUE) In base alla natura delle distribuzioni da studiare (discrete/continue), l’utente può selezionare l’algoritmo che ritiene più opportuno

6. Statoattuale degli algoritmi (GoF) • Chi2 (distribuzioni discrete) • Chi2 (confronto di curve) • Kolmogorov-Smirnov-Goodman (distribuzioni • continue) • Kolmogorov-Smirnov (distribuzioni continue) • Fisz-Cramer-von Mises (distribuzioni discrete) • Cramer-von Mises (distribuzioni continue) • Anderson-Darling (distribuzioni discrete) • Anderson-Darling (distribuzioni continue) • Kuiper (distribuzioni continue) • Cramer-von Mises-Tiku • Kolmogorov-Smirnov (discrete) • Lilliefors (continue) IN FASE DI IMPLEMENTAZIONE

7. 120 8 MV X-rays 100 200 MeV protons 20 MeV electrons cobalt 60 80 % di dose rilasciata 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 Profondita’ in Acqua (cm) Grandezze Fisiche di interesse simulate con Geant4 Le particelle attraversando la materia interagiscono in maniera differente a seconda del tipo di particella, della loro carica, massa, energia. Ed a seconda del materiale attraversato. (Range)

8. Elettroni CSDA Range, Potere frenante, Coefficienti di trasmissione, Coefficienti di backscattering. Fotoni Coefficienti di assorbimento e di trasmissione, sezioni d’urto. Positroni Coefficienti di trasmissione e di backscattering Protoni CSDA Range, Potere frenante, picco di Bragg Particelle e grandezze fisiche studiate Le grandezze fisiche sono state simulate per TUTTI gli elementi della tavola periodica (circa 100)

9. ELETTRONI – CDSA RANGE

10. 2N-S=0.006 =28 p=1 2N-L=0.005 =28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) Ottimo accordo fra i dati di riferimento e le simulazioni (sia modelli di fisica standard, sia low energy) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Alluminio

11. 2N-S=0.339 =28 p=1 2N-L=1.755=28p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Oro

12. 2N-S=0.373 =28 p=1 2N-L= 5.882 =28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Cesio

13. 2N-S= 0.502 = 28 p=1 2N-L= 0.706 = 28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Ferro

14. 2N-S=0.532 =28 p=1 2N-L=1.928 =28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Germanio

15. 2N-S= 0.805 =28p=1 2N-L= 3.106 =28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Piombo

16. 2N-S=0.267 =28 p=1 2N-L=1.315=28 p=1 NIST-ESTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Elettroni - CSDA Range - Silicio

17. PROTONI – CSDA RANGE

18. 2N-S= 109.4=17 p=10-15 2N-L= 1.0 =17 p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) Ottimo accordo fra i dati di riferimento e le simulazioni ottenute con la fisica low energy. I modelli di fisica standard NON sono adatti per le applicazioni bio-mediche (basse energie) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Alluminio

19. 2N-S=786.7 =17 p=10-13 2N-L= 4.4 =17 p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Oro

20. 2N-S=129.1 =17 p=10-15 2N-L=0.1 =17 p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Berillio

21. 2N-S=234.8 = 17 p=10-16 2N-L=2.8= 17p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Germanio

22. 2N-S=608.8 = 17 p=10-14 2N-L= 3.6 =17p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Piombo

23. 2N-S=21 =17 p=0.23 2N-L=0.61 = 17p=1 NIST-PSTAR Dati di riferimento (http://www.nist.gov ) G4 Standard Modelli di fisica standard G4 LowE Modelli di fisica delle basse energie (in cui le applicazioni mediche hanno luogo) Protoni – CSDA Range - Silicio

24. Picco di Bragg Adroterapia con protoni Melanoma oculare Adroterapia Fa uso di fasci di protoni che depositano dosi terapeutiche di radiazione vicino al tumore, utilizzando tecniche di precisione balistica. Geant4

25. Lunghezza confrontabile con il diametro oculare Protoni – picco di Bragg - Acqua Dati sperimentali acquisiti presso ESPERIMENTO CATANA (INFN, LNS Catania) Le simulazioni del picco di Bragg basate sul toolkit Geant4 (LowE) rappresentano uno strumento valido per la simulazione dei piani di trattamento negli studi di adroterapia applicati di melanoma oculare. 2N-L= 151.1= 132 p=0.12 http://www.lns.infn.it/catanaweb

26. Brachiterapia Tecnica di radioterapia oncologica Fa uso di sorgenti radioattive per depositare dosi terapeutiche vicino al tumore, preservando i tessuti sani Brachiterapia interstiziale tumore della prostata Semi di I-125 Ospedale S.Paolo di Savona

27. I risultati della simulazione NON sono in accordo con i dati del protocollo Risultati della validazione dosimetrica 2TG43-G4LOWE= 110.1= 28 p=10-11 Protocollo vigente: TG43 (Nath et al. Med.Phys. 22, 209-234 (1995)) La distribuzione di dose simulata si discosta significativamente dalle prescrizioni del protocollo per distanze maggiori di 2 cm dal centro del seme emettitore. Simulazione Geant4 (LowE) Protocollo TG43 mm

28. I risultati delle misure sperimentali Il protocollo approssima la sorgente radioattiva ad un punto, ma il confronto fra le simulazioni e le misure sperimentali dimostra che tale approssimazione non è corretta e che la sorgente radioattiva deve essere considerata nelle sue reali dimensioni fisiche estese nel calcolo dosimetrico, cioè confrontabili con quelle dell’organo trattato. sono in disaccordo con i dati del protocollo Misure sperimentali (IST) sono concordi con la simulazione di Geant4 Protocollo TG43 2TG43-IST= 110.5= 28 p=10-11 2G4LOWE-IST= 0.31= 28 p=1 L’impatto dei risultati della simulazione sull’attività clinica è estremamente rilevante

29. Conclusioni • Grazie ad un processo di software rigoroso, e’ stato sviluppato il toolkit statistico per verificare l’affidabilita’ di Geant4 per elettroni e protoni nell’intervallo di energie per le applicazioni mediche (1 keV- 100 MeV). • Il test di adattamento Chi-quadrato, applicato ai risultati delle simulazioni, ha • dimostrato che la loro precisionee’ comparabile a quella del database NIST • Dalle analisi statistiche effettuate si deduce che una simulazione basata sul toolkit di Geant4 rappresenta uno strumento valido per gli studi in radioterapia • Infine, nel caso della brachiterapia, si e’ dimostrato che le distribuzioni di dose misurata e simulata fortemente in accordo tra loro, si discostano fortemente dai dati di riferimento citati nel protocollo vigente per distanze maggiori di 2 cm dal centro della sorgente.

30. Il progetto di Test e Analisi ha molti campi di utilizzo.... Questa indagine rappresenta quindi un valido esempio di collaborazione multidisciplinare fra ambienti professionali differenti, quali il mondo ospedaliero e medico, la fisica delle alte energie e la statistica applicata La sinergia di queste componenti ha permesso di ottenere risultati innovativi e di sicuro impatto scientifico nell’ambito della pratica radioterapica. Missione ESA Bepi Colombo su Mercurio: ottimo occordo statistico tra le misure sperimentali e la simulazione di fasci di elettroni Auger emessi da materiali complessi (rocce) e fotoni di fluorescenza.

31. Trasferimento tecnologico Particle physics software aids space and medicine “Geant4 is a showcase example of technology transfer from particle physics to other fields such as space and medical science […]”. CERN Courier, June 2002

32. SLIDE di RISERVA

33. c2 di Pearson • Si applica a distribuzioni discrete • Può essere utile anche nel caso di descrizioni continue, occorre raggruppare i dati in classi • Non può essere utilizzato se le frequenze teoriche in ogni classe sono< 5 • La statistica test è: 2 = i [(f1(i) – f2(i))2/ (12(i)+ 22(i))] Test di Kolmogorov È il più semplice fra i test non-parametrici Verifica l’adattamento di un campione proveniente da una variabile casuale continua È basato sul calcolo della massima distanza fra la distribuzione di ripartizione empirica e quella teorica La statistica test è: D = sup | FO(x) - FT(x)|

34. Problema dei due campioni - matematicamente simile al test di Kolmogorov Invece di confrontare una funzione di ripartizione empirica con una teorica, si cerca la massima differenza fra le distribuzioni di due campioni Fn e Gm: Dmn= sup |Fn(x) - Gm(x)| Può essere applicato solo a variabili casuali continue Conover (1971) e Gibbons and Chakraborti (1992) hanno esteso il test al caso di variabili casuali discrete Test di Kolmogorov-Smirnov Approssimazione di Goodman del K-S test Goodman (1954) ha dimostrato che la statistica test di Kolmogorov-Smirnov Dmn= sup |Fn(x) - Gm(x)| può essere facilmente convertita in un 2: 2 = 4D2mn [m*n / (m+n)] Questa statistica test approssimata segue la distribuzione asintotica 2 con 2 gradi di libertà Può essere applicata solo a variabili casuali continue

35. Problema dei due campioni La statistica test contiene una funzione peso È basato sulla statistica test: t = n1*n2 / (n1+n2)2i [F1(xi) – F2(xi)]2 Può essere applicato a variabili discrete Soddisfacente per distribuzioni simmetriche e right-skewed Basato sulla statistica test: w2 = integral (FO(x) - FT(x))2 dF(x) La statistica test contiene una funzione peso Può essere applicato a variabili continue Soddisfacente per distribuzioni simmetriche e right -skewed Test di Fisz-Cramer-von Mises Cramer-von Mises test

36. Test di Anderson-Darling • È basato sulla statistica test: A2= integral { [FO(x) – FT(x)]2 / [FT(x) (1-FT(X))] } dFT(x) • Può essere applicato a variabili sia discrete siacontinue • La statistica test contiene una funzione peso • Sembra essere adatto ogni data-set(Aksenov and Savageau - 2002) avente qualsiasi skewness (distribuzioni simmetriche, left o right skewed) • Sembra essere sensibile alle code grasse delle distribuzioni

37. Test di Kuiper • È basato su una quantità che resta invariante per traslazioni o riprametrizzazioni • Non funziona bene sulle code D* = max (FO(x)-FT(x)) + max (FT(x)-FO(x)) Test di Lilliefors È simile al test di Kolmogorov È basato sull’ipotesi nulla che la variabile casuale continua sia distribuita normalmente N(m,s2), con m e s2 sconosciute La statistica test si calcola confrontando la funzione di ripartizione empirica F(z1,z2,...,zn) con quella della distribuzione normale F(z): D* = sup | FO(z) - F(z)|

38. Serie di test (Goodness of Fit) Chi-quadro, Kolmogorov-Smirnov, Cramer-von Mises, Anderson-Darling, etc. Serie di test sulla fisica di Geant4 Sviluppati secondo diversi modelli di fisica Progetto del Toolkit Statistico Progetto del Test sulla Fisica Architettura del progetto Test sulla Fisica di Geant4 usa Toolkit Statistico Fornisce algoritmi statistici per confrontare diversi tipi di curve/distribuzioni (discrete, continue, multi-dimensionali, affette da errori sperimentali …) Fornisce distribuzioni di grandezze fisiche di interesse, in modo da poterle confrontare con i dati di riferimento disponibili

39. Architettura del toolkit statistico • Il progetto è basato su una solida architettura, con lo scopo di • offrire le funzionalitàe la qualitàdi cui gli utenti hanno bisogno • essere mantenibile su una lunga scala di tempo • essere estensibile per seguire le evoluzioni future delle richieste • CODICE OPEN SOURCE, un prototipo è già scaricabile dal Web • C++ (programmazione e design orientati agli oggetti) • Python (Software per la gestione dell’interattività) • Segue un rigoroso processo di software, secondo gli standard ISO 15504