hepatocelluar carcinoma and hbv n.
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Hepatocelluar Carcinoma and HBV. Content. Hepatocelluar Carcinoma(HCC) Anatomy of the liver lobule Liver Injury 에 의한 liver 의 변화 HBV 와 HCC 의 연관성. Hepatocelluar Carcinoma(HCC). HCC 환자 중 90% 이상이 HBV, HCV 에 의한 ( 각각 70%, 20%) 만성 간질환을 동반

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Presentation Transcript
content
Content
  • Hepatocelluar Carcinoma(HCC)
  • Anatomy of the liver lobule
  • Liver Injury에 의한 liver의 변화
  • HBV와 HCC의 연관성
hepatocelluar carcinoma hcc
Hepatocelluar Carcinoma(HCC)
  • HCC 환자 중 90% 이상이 HBV, HCV에 의한(각각 70%, 20%) 만성 간질환을 동반
  • Human의 경우, 대개 liver cirrhosis를 거쳐 HCC로 발전함.
  • 정상에서 HCC로 발전하기까지 약 20-40년이 소요.
  • Hepatocyte genome의 종양성 돌연변이
    • 염색체 돌연변이
    • 유전자 돌연변이
    • DNA methylation pattern의 변화
    • Telomerase와 같은 세포수명 조절인자의 변화
    • 세포증식인자 및 종양억제 인자의 변화
hbv hcc
HBV와 HCC의 연관성
  • Chronic infection 환자: 10-25%가 HCC로 발전
  • Liver cirrhosis 환자: 80-90%가 HCC로 발전
  • 가설
    • HBV- insertional mutagen
    • Liver regeneration
    • Hepatic stallate cell & Inflammtion
    • HBV gene 중 oncogene이 있음
1 hbv insertional mutagen
1. HBV- insertional mutagen
  • HCC가 multiple stage를 거치며 단계적으로 진행될 것으로 예상

-> HCC 환자의 조직에서 여러 단계의 region이 존재

-> mild HCC와 severe HCC의 gene expression pattern이 다름.

  • HCC 환자 cell의 chromosome에 HBV DNA integration.
  • Oncogene activation by insertional mutagenensis
slide8
HBV(+) HCC 환자의 절반에서 p53 mutation(in China)

-> 이중 80-90%, 249번 codon의 G가 T로 바뀜(aflatoxin이 관여 가능성)

  • p53 mutation은 late event로 예상
  • WHV의 경우, viral DNA가 N-myc, c-myc gene이나 그 근처에 위치.
  • Woodchuck의 경우, N-myc, IGFII gene에 영향
  • 그러나, HBV의 경우는 설득력이 낮음. (woodchuck의 HCC pattern은 human과 다름)
2 liver regeneration
2. Liver Regeneration
  • HBV infected 환자의 경우, 정상인 보다 hepatocyte turnover rate가 여러 배 증가함.
  • Liver regeneration 시, T cell이 관여? (CTL response, cytokine)
  • Heptocytes의 apoptosis, necrosis

-> cell death

-> inflammation 발생 & liver regeneration

  • Damage signal

-> natural T cell recruiting

-> cell division & tissue repair 촉진

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Secreting growth factor
  • Growth 와 Other T cell의 function 촉진
  • hepatocyte와 receptor-ligand interaction
  • Adrenal signal block -> hepatocytes proliferation inhibit
3 hepatic stallate cell inflammtion
3. Hepatic stallate cell & Inflammtion
    • Liver의 hepatocyte에 HBV infection
    • Chronic hepatitis
    • Hepatocyte membrane에 HBV 관련 Ag들의 presentation
    • Cytotoxic T cell의 공격 -> inflammation
    • liver injury -> Ito cell의 activation
    • ECM remodeling ->fibrosis
    • Cirrhosis
    • HCC
  • HBV 자체는 단지 liver injury 유발 원인의 한 가지일 뿐 그 이상의 의미는 부여되기 힘들다. 이러한 관점에서는 HBV나 hepatocyte보다는 그 주변의 Ito cell에 초점이 맞추어 진다.
4 hbv gene
4. HBV gene
  • HBV gene products 중 X가 transactivator로 작용

(NF-kB, p53, RNA pol II, TBP, TFIIB와의 interaction)

  • HBs 의 경우, ER에 축적이 되어 liver injury를 제공하기도 함
  • HBV와 hepatocyte와의 관계가 중요. 이 관점에서는 HBV가 hepatocyte 내에서 replication을 하면서 hepatocyte 내의 gene regulation에 영향을 주어 HCC가 유발되기 때문.
  • 최근 X가 TGF-b, activin 등과 같은 cytokine들의 분비에 관여하여 liver fibrosis를 유발.
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HBx stabilizes the association of Smad proteins with TFIIB

->TGF-b family signaling에 의한 transcription을 enhance(예:PAI-1 promoter))

  • HBx enhances nuclear localization of Smads
  • HBx activates transcription of a vast number of promoters of cellular genes through a distinct DNA cis element.