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1. APLASIA MEDULAR Dra. JANETTE CAROLINA CICOLINI
HOSPITAL MILITAR “Dr. CARLOS ARVELO”
4. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA
5. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA En esta entidad, existe pancitopenia asociada a hipocelularidad de la médula ósea, la cual está sustituida por grasa.
6. EPIDEMIOLOGIA La incidencia es bastante variable según las distintas regiones geográficas.
Es mayor en Oriente que en Occidente y parece estar ligada a factores ambientales y no a genéticos.
7. EPIDEMIOLOGIA La incidencia es de 2 a 6 casos por millón de habitantes y año, en la mayoría de estudios.
Ambos sexos se afectan por igual.
Distribución bimodal: con un pico al inicio de la tercera década y un segundo a partir de los 60 años.
8. ETIOLOGIA Las Aplasias Medulares pueden estar causadas por:
Agentes físicos y químicos
Fármacos
Virus
Directamente o a través de mecanismos inmunitarios.
En más del 70% de casos no se identifica ninguna causa (forma idiopática).
9. AGENTES FISICOS Y QUIMICOS
10. RADIACIONES IONIZANTES Dependiendo de la dosis y extensión, la irradiación produce aplasia.
Las células más sensibles a la irradiación son las que se hallan en mitosis y en ellas se generan iones, peróxidos y radicales libres.
La exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, conduce a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras intestinales.
11. RADIACIONES IONIZANTES La exposición prolongada con pequeñas dosis determinará reducción progresiva de las células progenitoras hematopoyéticas y finalmente aplasia, como se observó en:
Radiólogos.
Pacientes con espondilitis anquilosante tratados con radioterapia.
Individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes.
12. AGENTES QUIMICOS Los derivados del benceno u otros hidrocarburos pueden inhibir la hematopoyesis de forma global o selectiva.
Son indispensables medidas encaminadas a la reducción de su concentración ambiental.
La exposición puede ser industrial o no. La concentración ambiental no debe superar 10 ppm.
13. AGENTES QUIMICOS El benceno y sus metabolitos se unen de forma covalente e irreversible al DNA e inhiben su síntesis.
Otros hidrocarburos como el toluol, xilol y algunos insecticidas también se han relacionado con el desarrollo de aplasia medular.
14. FARMACOS
15. MEDICAMENTOS
Citostáticos, reducen el número de células progenitoras de la médula ósea. (Frecuentemente la recuperación medular es completa después de su retirada).
Cloranfenicol, su toxicidad puede ser:
Temprana, dependiente de la dosis y reversible.
Tardía, en general a partir de 2 meses de su uso, y entonces es grave e irreversible.
16. MEDICAMENTOS
Antiinflamatorios no esteroides, como la fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindan, parece depender de la dosis.
Antirreumáticos, como las sales de oro.
Los neurolépticos, anticonvulsivantes (hidantoínas y carbamacepina), sólo ocasionalmente aplasia medular.
17. VIRUS
18. VIRUS Especies de virus de diferentes familias pueden infectar células de la medula ósea humana y afectar su proliferación por acción directa o mediada por mecanismo inmune.
El parvovirus, herpesvirus, flavivirus y retrovirus pueden determinar citopenias transitorias.
La aplasia medular puede ir precedida o acompañada de una hepatitis aguda.
19. VIRUS La aplasia es grave y puede responder al tratamiento con inmunodepresores o al trasplante de médula ósea.
En algunos casos no se ha podido identificar ninguno de los virus conocidos de la hepatitis.
20. PATOGENIA
21. PATOGENIA Se consideran tres posibles mecanismos:
Lesión intrínseca de la célula progenitora hematopoyética.
Participación inmune en el desarrollo y mantenimiento de las citopenias.
Alteración del microambiente de la
médula ósea.
22. PATOGENIA La lesión de las células progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del DNA por:
La exposición a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes.
Metabolitos del benceno.
El cloranfenicol.
La anemia de Fanconi, donde el defecto genético reside en la falta de reparación del DNA.
23. PATOGENIA A favor de este mecanismo está la eficacia de los trasplantes singénicos.
En el 50% de casos basta con la simple infusión de medula ósea de un gemelo idéntico para curar la aplasia medular.
24. PATOGENIA El mecanismo inmune puede considerarse como el fundamental en:
El grupo de aplasias que responden a los inmunodepresores.
Este grupo incluye la mayoría de los pacientes, pues aproximadamente el 70% de las aplasias responden al tratamiento inmunodepresor.
25. BASES PARA EL POSTULADO DE LA CAUSA INMUNOLOGICA El mecanismo exacto de la AAA es desconocido.
Existen datos que demuestran que las celulas T de estos pacientes producen INF-g y TNF-a, citoquinas que suprimen la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas. (Laver et al, 1988; Nakao et al, 1992; Nistico & Young, 1994; Selleri et al, 1995, 1996).
26. Ambas citocinas inducen la expresión del receptor FAS e inician la apoptosis. En pacientes con AAA, se ha demostrado que las stem cell expresan receptor para el Fas y que su MO contiene un número incrementado de células apoptóticas. (Maciejewski et al, 1995a, b; Phillpot et al, 1995; Killick et al, 2000).
También se ha demostrado que en la sangre y MO de pacientes con AAA contiene un número incrementado de células CD8+ citotóxicas activadas. (Zoumbos et al, 1985).
27. Los datos anteriores han inducido a proponer un modelo de patogénesis de la AAA, en que los linfocitos CD8+ activados producen citocinas que inducen la expresión en las stem cells del receptor para Fas y eventualmente estimulan su destrucción.
El roll de los CD4+ en la destrucción inmune de las stem cells en la AAA es desconocido.
Recientes datos demuestran que, en pacientes con AAA, los CD4+ de sangre periferica después de la estimulación mitogénica, se inclinan hacia un patrón TH1 (Tsuda & Yamasaki, 2000).
28. Otros estudios demuestran que tanto los CD4+ como los CD8+ de la MO de pacientes pediátricos con AAA, presentaban un patrón TH1, no obstante esto no fue observado en los linfocitos de sangre periférica. (Dufour et al, 2001).
29. Un reciente estudio con un gran número de pacientes con AAA, demostró in vivo una respuesta TH1 en forma paralela con la actividad de la enfermedad (Sloand et al, 2002).
En este estudio, los pacientes que demostraron in vivo respuesta TH1, respondieron bien al tratamiento con inmunosupresores y esto sugirió que la medición de INF-g puede ser útil como predictor de la respuesta al tto. (Sloand et al, 2002).
33. Clinical relevance of balance between type 1 and type 2 immune responses of lymphocyte subpopulations in aplastic anaemia patients In conclusion, our results indicate that newly diagnosed and refractory AAA patients show in vivo polarization of both CD4+ and CD8+ T cells towards a type-1 cytokine response.
The polarization of CD4+ T cells may be the initial immune event involved in the pathogenesis of AAA that results in the polarization of CD8+ cytotoxic cells and finally in the destruction of haemopoietic cells.
The type-1 response persists in both CD4+ and CD8+ T cells of patients in remission, although it is compensated by the increase of IL-4 and IL-10 production. This fine balance is probably lost after a new antigenic stimulus, leading to relapse.
British Journal of Haematology Volume 124 Issue 1 Page 97 - January 2004
34. CLINICA
35. CLINICA Las manifestaciones clínicas se relacionan directamente con las citopenias y dependen de su grado.
El inicio es habitualmente insidioso.
Característicamente, no se palpa esplenomegalia ni adenopatías.
36. CLINICA La anemia suele ser bien tolerada.
La trombocitopenia: (petequias, equimosis, gingivorragia, epistaxis y, a veces, hemorragias retinianas).
La neutropenia: úlceras bucales y bacteriemias, Infecciones fúngicas orales (candidiasis) o de los senos paranasales (Aspergillus, Mucor, Fusarium).
37. DIAGNOSTICO
38. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS El diagnóstico:
Pancitopenia, la cual permite establecer la gravedad de la enfermedad.
La anemia es normocrómica y normocítica (cifra de Hb inferior a 80 g/L).
La leucopenia se debe a la neutropenia, de intensidad variable.
El recuento de plaquetas inferior a 50 ´ 109/L, y a veces es extremadamente bajo.
39. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS La médula ósea debe examinarse mediante aspirado y biopsia.
En el aspirado los grumos medulares están sustituidos por grasa y se observan pocas células hematopoyéticas.
La hipocelularidad puede ser completa o bien pueden observarse ocasionales focos con celularidad conservada, donde suelen predominar los eritroblastos.
40. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS El estudio con resonancia magnética vertebral puede contribuir a la evaluación de la celularidad global de la médula ósea.
Otros exámenes recomendados incluyen:
Prueba de Ham y de la sucrosa para identificar la hemoglobinuria paroxística nocturna.
El estudio citogenético dirigido para el diagnóstico de anemia de Fanconi, particularmente en pacientes jóvenes.
41. PRONOSTICO
42. PRONOSTICO Se subdivide a las aplasias en:
Grave cuando tienen al menos dos de los siguientes criterios:
Cifra de granulocitos inferior a 0,5 ´ 109/L.
Recuento de plaquetas menor de 20 ´ 109/L.
43. PRONOSTICO
Reticulocitos inferiores al 1%, en presencia de anemia.
La celularidad de la medula ósea debe ser inferior al 25% o menor del 50%, con menos del 30% de células hematopoyéticas.
44. PRONOSTICO Muy grave incluye los mismos criterios anteriores, excepto una cifra de granulocitos inferior a 0,2 ´ 109/L.
Moderadas incluyen las que presentan menos de dos criterios de aplasia grave.
45. TRATAMIENTO
46. TRATAMIENTO Los pacientes con trombocitopenia intensa (inferior a 20 ´ 109/L), deben recibir transfusiones de plaquetas, de donante único, para disminuir la sensibilización.
Las infecciones bacterianas son las más frecuentes y deben tratarse rápidamente con antibióticos de amplio espectro.
Se deben administrar concentrados de hematíes cuando la cifra de Hb sea inferior a 70 g/L.
47. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA El TMO y el tratamiento inmunodepresor: son las únicas modalidades terapéuticas capaces de regenerar la médula ósea aplásica.
El TMO es el tratamiento de elección para los casos de aplasia grave y muy grave que tengan edad inferior a 40 años y dispongan de donante HLA idéntico emparentado, habitualmente un hermano.
48. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Los resultados dependen esencialmente del número de transfusiones previas al TMO:
Los pacientes con menos de 15 unidades presentan una probabilidad de supervivencia y de curación del 90%.
Y de un 70% para los que han recibido más transfusiones.
49. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA El régimen de acondicionamiento para facilitar la implantación y evitar el rechazo:
La ciclofosfamida (200 mg/kg) y la globulina antilinfocítica son los más usados en el TMO alogénico.
Mientras que en el 50% de casos de TMO singénico no hace falta acondicionamiento.
50. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Las STELL-CELL, también puede ser de un donante no emparentado o de sangre de cordón umbilical.
Estos trasplantes deben recomendarse en situaciones clínicas bastante específicas.
51. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR La globulina antilinfocítica/antitimocítica (ALG/ATG), la ciclosporina A (CSA) y los glucocorticoides son los fármacos más empleados.
No se conoce el mecanismo por el que estos fármacos resuelven la aplasia. La combinación de dos de ellos proporciona índices de respuesta superiores a los obtenidos con uno solo, con unas tasas de respuesta parcial o completa del 70%.
52. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR Las respuestas se observan entre 4 y 20 semanas del inicio del tratamiento. Pueden ser definitivas, pero algunos enfermos recaen y debe administrarse un segundo ciclo de tratamiento.
Los resultados preliminares sugieren que la adición de factores estimulantes de colonias como el G-CSF mejoran la supervivencia de los pacientes con las formas más graves de aplasia.
53. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR Este tratamiento se recomienda para pacientes con más de 40 años y también para aquellos con menos de 40 años cuando el número de granulocitos es superior a 0,5 109/L y no existe donante emparentado histocompatible.
54. DESVENTAJAS El TMO, a pesar del alto índice de curación, comporta el riesgo de muerte y la morbilidad derivada de la enfermedad del injerto contra el huésped.
Con el tratamiento inmunodepresor la respuesta es habitualmente incompleta y el 20-40% de pacientes puede desarrollar hemoglobinuria paroxística nocturna, un síndrome mielodisplásico o una leucemia aguda.
55. APLASIAS CONGENITAS O CONSTITUCIONALES
Constituyen un conjunto de entidades que presentan una base genética y se detectan en el nacimiento o más adelante.
56. ANEMIA DE FANCONI Inicialmente se describió como una aplasia medular asociada a malformaciones congénitas (aunque algunos pacientes no las presentan).
El defecto en la reparación del DNA y la mayor sensibilidad a los radicales tóxicos del oxígeno (superóxido) determinan entrecruzamientos y roturas del DNA.
57. ANEMIA DE FANCONI Se han identificado ocho genes localizados en distintos cromosomas que determinan una alteración celular similar.
En cada grupo se han identificado varias mutaciones puntuales.
La herencia es autosómica recesiva y la frecuencia de heterocigotos es de 1/100-500 individuos.
58. ANEMIA DE FANCONI Las alteraciones hematológicas se detectan en el nacimiento en menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteraciones ocurren mas allá de los 16 años.
Habitualmente el diagnóstico se realiza entre los 7 y los 9 años.
La trombocitopenia de intensidad progresiva suele ser la primera alteración, a la que se añaden la anemia y la leucopenia.
59. ANEMIA DE FANCONI Las anomalías congénitas asociadas son:
Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cutáneas, hipo o hiperpigmentadas (de "café con leche") y una facies característica con base nasal ancha, epicanto y micrognatia.
Otras anomalías incluyen las esqueléticas, renales, cardiovasculares y gonadales.
Aproximadamente en el 10% de los casos no hay anomalías.
60. ANEMIA DE FANCONI La anemia suele ser macrocítica y la hemoglobina fetal está aumentada.
La médula ósea es hipocelular y puede haber signos displásicos.
Durante la evolución pueden ocurrir un síndrome mielodisplásico y una leucemia aguda, los cuales raramente pueden ser la primera manifestación hematológica.
61. ANEMIA DE FANCONI El diagnóstico se efectúa mediante el estudio citogenético con:
Estimulación con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el que se encuentran múltiples roturas cromosómicas e imágenes tri y tetrarradiadas.
62. ANEMIA DE FANCONI En la fase de aplasia, la supervivencia es de 2 a 6 años si únicamente se efectúa tratamiento de soporte.
El TMO corrige totalmente las alteraciones hematológicas.
Este trasplante presenta características peculiares, ya que la toxicidad puede ser muy intensa dada la alta sensibilidad a los regímenes de acondicionamento (agentes alquilantes y radioterapia).
63. ANEMIA DE FANCONI
El TMO proporciona supervivencia prolongada con normalización hematológica en más del 80% de casos cuando se efectúa a partir de un donante HLA-idéntico emparentado y la aplasia es de corta duración.
Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.
