Du génie au service des sciences de la vie - PowerPoint PPT Presentation

Validation des procédés de nettoyage

Présenté par Louise Lefrançois | 19 mars 2009

Du génie au service

des sciences de la vie

• Conserver l’intégrité du produit
• Réutiliser l’équipement
• Respecter la réglementation

• Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une surface
• Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de nettoyage
• La sélection des agents de nettoyage implique une bonne connaissance:
• Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever
• Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont adhéré

• Procédés de nettoyage utilisés en industrie pharmaceutique
• Automatisés (nettoyage en place ou CIP):
• L’intervention de l’opérateur est réduite
• La reproductibilité est améliorée par rapport aux procédés manuels
• Les procédés doivent être conçus pour nettoyer différents équipements
• Semi-automatisés:
• Ils sont semblables aux procédés automatisés, mais l’intervention de l’opérateur est plus importante
• Manuels:
• Ils dépendent de l’opérateur
• Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être bien formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage

• Automatisé
• CIP ou COP
• Laveur automatique
• Semi-automatisé
• Immersion (statique ou avec agitation)
• Vaporisateur à haute pression
• Manuel (difficile à valider )
• Trempage et brossage

• Pré-requis :
• Équipement :
• Mise en service
• Qualification de l’installation et de l’opération
• Les procédés de fabrication sont validés ou ne seront pas modifiés

• Évaluation en laboratoire
• Agents de nettoyage
• Robustesse
• Technique de nettoyage
• Paramètres de nettoyage
• Mise à l’échelle de production
• Un procédé de nettoyage qui pourra être utilisé en production
• Validation
• Un procédé de nettoyage qui pourra être validé

• Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution, de saponification et de dégradation des protéines
• Exemples: NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3…
• Détergents acides: efficaces pour dissoudre et dégrader des protéines
• Exemples: Acides organiques (acide citrique) Acides inorganiques (H3PO4, HNO3)

Élimination des résidus

Aucune re-circulation, envoi au drain

Premier nettoyage avec détergent

basique

Re-circulation

Rinçage

Re-circulation

Deuxième nettoyage avec détergent

Détergent acide

Re-circulation

Rinçage

Re-circulation

Rinçage final

Aucune re-circulation, envoi au drain

• Exemple d’un cycle de nettoyage automatisé

Température

Choix du détergent et de la concentration

Temps

Énergie additionnelle

Les paramètres dépendent :

De la surface à nettoyer

Des résidus à enlever

Des priorités de la compagnie

• Validation du nettoyage – Définition
• Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage de l’équipement utilisées dans la fabrication et l’emballage permettent de réduire à un niveau acceptable tous les résidus et que le nettoyage et l’entreposage de routine de l’équipement ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne

• Plan directeur de validation des procédés de nettoyage:
• Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du nettoyage

• Table des matières
• Introduction
• Approche
• Responsabilités
• Équipement
• Évaluation du risque
• Méthodologie
• Critères d’acceptation
• Documentation
• Planification
• Informations additionnelles

• Introduction
• Description de l'entreprise
• Approche
• Doit démontrer l’efficacité du procédé de nettoyage i.e. sa capacité à réduire la quantité de résidus ou contaminants à un niveau acceptable
• Est fondée sur le scénario de la pire éventualité et sur l’hypothèse que la contamination sera distribuée uniformément sur la surface de l’équipement

• Département de l’assurance de la qualité
• Assume l'entière responsabilité du plan
• Révise et approuve les protocoles et les rapports
• Département de validation
• Rédige le PDV
• Administre et planifie la validation
• Détermine les exigences
• Révise et approuve les protocoles et les rapports

• Département de production
• Rédige les procédures de nettoyage
• Révise et approuve les protocoles et les rapports
• Département de l’ingénierie
• Responsable de l’entretien préventive
• Responsable de la qualification de l’équipement de production et des systèmes utilitaires
• Contrôle de la qualité
• Détermine la limite de détection et de quantification
• Valide les méthodes analytiques
• Effectue les analyses chimiques et microbiologiques
• Révise et approuve les protocoles et les rapports

• La validation des procédés de nettoyage est effectuée sur tout l’équipement utilisé lors de la fabrication d’un produit et qui est en contact direct avec ce produit
• Les équipements sont classés en deux catégories:
• Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit)
• Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits)

• Dédié:
• Produits dangereux
• Équipement difficile à nettoyer
• Le procédé de nettoyage d’un équipement dédié est validé trois fois via la vérification de:
• L’efficacité du procédé de nettoyage (inspection visuelle)
• La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu)
• La prolifération microbiennesi applicable, les produits de dégradation du produit

• Multi-usage:
• Équipement unique
• Équipement similaire
• Équipement identique

• Le procédé de nettoyage d’un équipement multi-usage est validé trois fois via la vérification de :
• L’efficacité du procédé de nettoyage (par inspection visuelle)
• La réduction des résidus du pire produit fabriqué avec cet équipement
• La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu)
• La prolifération microbienne

si applicable, les produits de dégradation du produit

• Implique l’évaluation des dangers potentiels qui proviennent de l’utilisation d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits. Le risque est évalué par le pire cas
• Critères utilisés pour déterminer le pire cas:
• Solubilité de l’ingrédient actif (dans l’eau)
• Difficulté du nettoyage (basée sur l’expérience de l’opérateur de production)
• Toxicité (mesurée par le LD50)
• Activité pharmacologique/Dose thérapeutique

• Préparation de matrices:
• Pour identifier les équipements dédiés et les équipements à multi-usage qui sont en contact produit .
• Pour les équipements à multi-usage:
• Une matrice est préparée pour identifier l’équipement "pire cas"
• Une matrice est préparée pour identifier le produit "pire cas"
• Une matrice est préparée pour identifier le couple équipement/produit "pire cas" .

• De nettoyage
• D’échantillonnage
• Analytique

• Nettoyage
• Procédures de nettoyage
• Les procédés détaillés de nettoyage sont décrits dans des PON
• Les délais d’entreposage avant et après le nettoyage sont aussi décrits dans des PON
• Agents de nettoyage
• La composition est connue
• La facilité d’élimination doit être démontrée

• Procédés de nettoyage utilisés
• Automatisés
• L ’équipement de nettoyage utilisé est qualifié QI/QO( test de riboflavine)
• Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés et rencontrent les spécifications de validation (inspection visuelle et résultats analytiques conformes).
• Semi-automatisés:
• La mise en service «Commissioning» ou/et la qualification des équipements sont complétées et sont conformes aux spécifications (fournisseur ou qualification).
• Manuels:
• Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage.

• Échantillonnage
• Procédures d’échantillonnage
• Deux méthodes utilisées (détaillées et décrites dans des PON):
• Écouvillonnage
• Solutions de rinçage (résidus solubles et dilution des résidus)

• Échantillonnage:
• Type de surface (acier inoxydable, verre, plastique)
• La surface est mesurée (en contact direct avec le produit)
• Les sites sont identifiés, incluant les zones critiques
• Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquats et faciles à utiliser)
• Pourcentage de récupération

• Analytique
• Méthodes analytiques:
• Spécifiques (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…)
• Sensibles (LOD, LOQ)
• Validées
• Non spécifiques (COT, conductivité, pH)

• Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables
• Les limites de résidus sont généralement reliées au principe actif
• Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de produits de dégradation

• Inspection visuelle:
• Après le nettoyage, aucune quantité de résidu, aucune coloration ou décoloration ne doit être visible sur l’équipement
• La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés
• Calcul des limites:
• Dose thérapeutique associée à un facteur de sécurité
• 10 ppm
• Basé sur la toxicologie du produit
• Note: le critère le plus restrictif est utilisé

• Microbiologiques
• Il faut démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne permettent pas la prolifération microbienneCe sont des mesures préventives plutôt que l’élimination des contaminants
• Établissement des limites microbiologiques:
• milieu stérile
• milieu non stérile

• Documents de validation
• Non-conformité
• Revalidation

• Le protocole de validation décrit la technique

à utiliser pour valider le procédé de nettoyage

• La rapport final de validation décrit les résultats obtenus durant la validation ainsi que les non –conformités rencontrées et conclut sur le statut de validation du procédé de nettoyage
• L’approbation du rapport final de validation permet l’utilisation de ce procédé de nettoyage en production.

• Objectif
• Description
• Responsabilité
• Procédures pour la validation du nettoyage:
• Références aux PON
• Équipement et matériel
• Méthode d’échantillonnage
• Préparation de l’échantillon
• Analyses requises

• Critères d’acceptation
• Documentation
• Résultats (données brutes)
• Non-conformité
• Non critique
• Critique Plan: investigation

actions correctrices

retest

• Revalidation
• Contrôle des changements
• L’équipement a été modifié de façon significative
• Le procédé de nettoyage a été modifié (paramètres, technique de nettoyage)
• La formulation du produit a été changée de façon significative
• Un nouveau produit est fabriqué et représente le pire cas pour l’équipement
• Changement des délais d’entreposage ( équipement souillé et propre).
• Périodique

• Première étape:
• Écrire les PON et les protocoles de validation
• Deuxième étape:
• Valider les méthodes de nettoyage des équipements à usage multiple
• Troisième étape:
• Valider les méthodes de nettoyage des équipements dédiés
• Quatrième étape:
• Programme de surveillance

• Définitions
• Références