PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos

1. PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2. CROMOSSÔMICAS >400 (7:1000nativivos) Não Clássicos GÊNICAS (Mendelianas) (2% população) Numéricas: Ex. Trissomias Monossomias Herança Mitocondrial (65) “ImprintingGenômico” DissomiaUniparental HERANÇA AUTOSSÔMICA: (20.910) DOMINANTE RECESSIVA HERANÇA LIGADA AO X (1.206) LIGADA AO Y (59) Estruturais: Ex. Deleções Inversões Translocações ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS MULTIFATORIAIS >100(6% pediátrico; 60% adultos) Teratogênicas

3. DOENÇAS MONOGÊNICAS • -mendelianas • -padrões de transmissão • Autossômica: dominante • (20.910) recessiva • Ligadas ao X: dominante • (1.206) recessiva • Ligadas ao Y • (59) • história familial • Heredograma • Cada indivíduo carrega • ~ 10 alelos mutantes (heterozigose) Qual o risco ? Qual a doença ?

4. Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho de Iuri Tavares de Souza Casaes). http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html

5. HEREDOGRAMA: representação de indivíduos relacionados por ascendência comum, através de símbolos

6. HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE homens = mulheres   transmissão de pais para filhos presente em todas as gerações         afetados têm pais afetados não afetado não transmite o caráter risco - 50% Acondroplasia; Neurofibromatose; Doença de Huntington; S. Marfan; S. Ehlers Danlos

7. afetado normal

8. Acondroplasia • Tipo de nanismo (defeito no • Crescimento ósseo – matriz de • colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3 • (receptor 3 do fator de crescimento) • Incidência  1 em 10.000 • membros curtos • macrocefalia • nariz em sela • tórax achatado • lordose lombar • Homozigoto - fenótipo mais grave • 80%-mutações novas (idade paterna avançada)

10. Variações de dominância • Dominância incompleta ou semidominante: o fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos dois homozigotos. Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais grave e morre (letal) • Codominância:a expressão de cada alelo pode ser detectada Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e dominantes sobre O) -Traço falcêmico: HbAS • Quase-dominante ou Pseudo-dominante: progênie de um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de uma doença recessiva com um homozigoto afetado (aa) → 50% afetados → imita uma doença AD

11. Herança Quase Dominante OU Herança Pseudo-dominante

12. Haploinsuficiência x Efeito Negativo Dominante Haploinsuficiência: -o efeito da haploinsuficiência ocorre quando a quantidade total do produto é crucial na determinação do fenótipo; ou seja: quando a dosagem reduzida do gene normal não é suficiente para produzir um fenótipo normal -os 50% produzidos pelo heterozigoto não seriam suficientes para o funcionamento normal (mutação de perda de função) Efeito Negativo Dominante: -o alelo mutante interferiria na ação do alelo normal, -Há a produção de um produto gênico alterado que age de forma antagônica ao alelo selvagem; -esse efeito ocorre em proteínas multiméricas Ex. p53, APC, colágeno

13. Um único alelo normal não seria capaz de produzir quantidade suficiente de proteínas normais : apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais

14. Osteogênese imperfeita - Modelo Dominante Negativo Mutação do alelo alfa1 pró-colágeno  acarreta em 75% das moléculas com tripla hélice incorporam pelo menos uma proteína mutante e são degradadas na célula

15. HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA homens = mulheres   afetados com genitores normais risco - 25% genitores freqüentemente consagüíneos casais afetados 100% de filhos afetados

16. portador portador Fenilcetonúria Hemocromatose Fibrose cística Albinismo D. Tay-Sachs

17. Casamento consanguíneo (A – E) favorece homozigose de um gene recessivo → compartilham um par de avós (C e F) a P de que o casal A – E compartilhe o mesmo alelo de uma possível doença é 1/8 → este é o coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau 1/16 + 1/16

18. ALBINISMO pele clara e rosada, olhos azuis acinzentados ou róseo-claros e cabelos esbranquiçados Tirosina → Dopamina tirosinase ↓ MELANINA

19. HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X homem > mulher        afetados são filhos de mulheres portadoras         afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras afetados são ligados por elo feminino

20. Exemplos • Daltonismo verde-vermelho • - genes em Xq28 • Hemofilia • -gene do fator VIII em Xq28 • Síndrome do X Frágil • -gene FRAXA em Xq28 • Distrofia Muscular Duchenne • -gene em Xp21.2

22. Distrofia Muscular Duchene (DMD) • Incidência: 1 em 3.500 meninos • gene distrofina: Xp21 • proteína da fibra muscular • 1/3 mutações novas (deleções) • 3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de • correr e subir escadas • progressão da doença: lordose lombar, • pseudo-hipertrofia das panturrilhas • falha respiratória e cardíaca • morte na segunda década (18 anos)

24. Gene DMD: 2,4Mb 79 éxons 14 Kb transcrito 2/3 deleção: mutação frameshift (altera módulo de leitura) Hot spots: primeiros 20 éxons, e 45-53 Distrofina: músculo e neurônios do córtex cerebral Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular

25. Imuno-histoquímica para Distrofina Padrão Normal Distrofia Muscular Duchene

26. HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X mulheres > homens     pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado         mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos afetados mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados Raquitismo Hipofosfatêmico Incontinência pigmentar

27. Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D ligado ao X • retardo do crescimento: ossificação anormal • baixa estatura • raquitismo grave • arqueamento dos membros inferiores • absorção renal de fosfato  • fenótipo + suave em mulheres

28. Herança ligada ao Y • genes herdados apenas pelos homens, com os pais passando para seus filhos • Ex: bordas cabeludas das orelhas – hipertricose auricular (homem porcupine)

29. Caracteres Limitados ao Sexo: • são transmitidos autossomicamente, porém só se expressam em um sexo. Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo masculino (AD)→ não penetrante em mulheres heterozigotas -meninos afetados → caracteres sexuais secundários e surto de crescimento aos 4 anos - mutação no gene do receptor de hormônio luteinizante→ ativa a ação sinalizadora dos receptores mesmo na ausência do hormônio

30. Caracteres Influenciados pelo Sexo: se expressam em ambos os sexos, mas com frequências bem diferentes Exemplos: Hemocromatose (AR) (defeito no metabolismo do ferro) Calvície mais comum nos homens

31. Alopécia feminina: Autossômica recessiva Alopécia masculina: Autossômica dominante com penetrância variável http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html

32. COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS Penetrância Expressividade Pleiotropia Heterogeneidade genética Mosaicismo Germinativo Mosaicismo Somático Antecipação – Expansão de Trinucleótídeos Imprinting genômico

33. PENETRÂNCIA (P) % de indivíduos com o gene e que manifesta a doença Penetrância completa – NF1 (P = 100%) Penetrância incompleta ou reduzida: - Síndrome da mão fendida - (P = 70%) - Retinoblastoma - (P = 90%)

34. EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL intensidade da expressão do fenótipo da doença fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores), tipos diferentes de mutações (alelos diferentes) NEUROFIBROMATOSE TIPO I

35. neurofibromas http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm manchas café com leite http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm

36. Outros exemplos de expressividade variável: • Osteogênese imperfeita: defeito do colágeno tipo I tipo I (AD): forma mais leve tipo II (AR): forma mais grave (morte intra-uterina) tipo III (AD): forma rara (não é letal) tipo IV (AD) • S. Marfan

37. Osteogêneses Imperfeita

38. PenetrânciaxExpressividade • A manifestacao de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo; • Frequência de expressão de um fenótipo é inferior a 100%; • Nem todos os indivíduos que possuem o gene exibem o defeito; • Mesmo dentro de uma familia a expressão clínica de um distúrbio pode variar; • Exs: sindrome de Marfan e distrofia miotônica • Ex: sindrome do X frágil – penetrância de 80% dos homens.

39. PLEIOTROPIA → um gene mutante → efeitos fenotípicos diversos Síndrome de Marfan sistema ocular miopia e descolamento da retina sistema esquelético membros longos e finos peito escavado escoliose aracnodactilia sistema cardiovascular prolapso de válvula mitral defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo (gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21) Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica

40. HETEROGENEIDADE GENÉTICA: Fenótipos similares, mas determinados por diferentes genótipos Osteogênese Imperfeita defeitos na formação dos ossos fraturas ósseas desenvolvimento anormal dos dentes escleróticas azuis diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla hélice do pró-colágeno

41. HETEROGENEIDADE GENÉTICA Surdez (S. Usher): mutações em 8 locus diferentes- AR Casamento de dois afetados (mutações em genes diferentes) → prole normal (heterozigotos compostos) S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura do colágeno Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)

42. MOSAICISMO • Duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes: mutações pós-zigóticas • mosaicismo somático: mutação somática clone de células mutantes → anomalia segmentar • Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II

43. MOSAICISMO • Mosaicismo Germinativo genitor não afetado transmitindo uma doença para os descendentes → doença hereditária de novo mutação em uma célula da linhagem germinativa ou precursora → atingindo parcela dos gametas Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose Hemofilia A (20%); DMD (15%)

44. ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS • Expansões instáveis de trincas no gene • Número de trincas aumenta a cada geração  anomalias na expressão e no funcionamento do gene → Antecipação • Tendência que algumas condições dominantes e variáveis têm de se tornarem mais graves em gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)

45. ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS A gravidade ou a idade de início têm correlação com o número de repetições: tende a aumentar à medida que o gene vai sendo transmitido às novas gerações • Mecanismo: pareamento desalinhado • Síndrome do X Frágil(CGG) →região 5’ não traduzida (cr. X) • Distrofia Miotônica (CTG) → região 3’ (cr. 19) • Doença de Huntington (CAG) →região codificante (cr. 4)

46. Localização de repetições de trincas de nucleotídeos Obs.: cada uma dessas síndromes é devido a expansão repetida em genes diferentes

47. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Principal causa de RM hereditário • Frequência: 1:1250 RN masculinos • Quadro Clínico: RM, orelhas grandes em abano, face alongada, prognatismo, • macroorquidismo, hiperatividade

48. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)

49. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental Rertadation 1) – FRAXA • Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’ do primeiro éxon • Número de cópias de CGG: polimórfica -normal: 7 – 52 repetições -pré-mutação: 60 – 200 repetições -mutação completa: > 200 – 1000 repetições