Kemik Biyokimyası

1. Kemik Biyokimyası Gürbüz POLAT

2. Kıkırdak (Kartilaj)

3. Kıkırdak • Hiyalin kıırdak • Tip II kollajen ve yüksek proteoglikan konsantrasyonuyla karakterizedir. • Elastik kıkırdak • Önemli miktarda elastik fiber varlığıyla hiyalin kartilajdan farklılık gösterir. • Fibrokartilaj • Temel olarak tip I kollajenden oluşur ve daha düşük proteoglikan içeriğine sahiptir.

4. Eklem kıkırdağı • Eklem kıkırdağı hareketli eklemlerde buluşan kemiklerin yüzeyini kaplar. • Sağlıklı genç bireylerde, parlak beyaz ve pürüzsüz bir görünüme sahiptir. • Tek bir hücre tipinden oluşur - kondrosit. • Yüzeyel kallajenden zengin tabaka ve derin proteoglikandan zengin tabakadan oluşur. • Dokunun iki ana işlevi: sürtünmesiz hareketle uyumlu düz yüzey sağlamak ve yüklenme atındaki ekleme olan basınca karşı direnç göstermek. Poteoglikan içeriği ikinci işlev için gereklidir.

5. Kompozisyon • Olgun eklem kıkırdağı ağırlığının %5’i kadar hücre içerir, geri kalanı ESM’tir. • Normalde mineral yoktur ve matriksin %30 kadarı organik madde, geri kalanı sudur. • Organik materyalin %60 kadarı kollajen, %25 kadarı proteoglikan ve kalanı çeşitli matriks proteinleridir.

6. Sinir ve Damar Desteği • Eklem kıkırdağının sinir ve damar desteği yoktur. • Sinir olmaması normal kullanım sırasında ağrısız eklem hareketini sağlar, ancak bireyler tarafından hissedilmeyen doku yaralanmasının neden olduğu zararlı etkiler olabilir. • Damar olmaması besin ve sıvı alımının sinoviyal sıvıdan difüzyonla alınması anlamına gelir. • Cerrahi girişime uğrayan doku sıvıya maruz kalmadığı için hücre ölümüyle çabucak kuruyacaktır. • Kan oksijen desteği olmadığı için kondrositler anaerobik metabolizma yapar ve ölümü izleyen birkaç gün boyunca canlılığını sürdürür.

7. Doku Kompozisyonu

8. Kollajenler • Kollajenler üçlü sarmal oluşturan üç polipeptid zinciri içerir. • İki kollajen sınıfı: • fibriler kollajenler(tip I, II, III, V ve XI), • non-fibrilerkollajenler

9. Bağ dokusu değişen işlevlerini yansıtan farklı kollajen tiplerini içerir. • Hiyalin ve elastik kıkırdak kollajenleri diğer bağ dokularından farklıdır. • Fibriler tip II ve XI kollajen, • Non-fibrilertip IX kollajen. • Tip II ve XI kollajen aynı fibrilde oluşur ve XI varlığı fibril çapını sınırlar. • Tip IX fibril yüzeyinde yerleşiktir ve doku kollajenöz çerçevesi ve serpiştirilmiş proteoglikan arasında etkileşimi kolaylaştırır. • Büyüme plağı mineralizasyon sürecinde integral rol oynadığı düşünülen non-fibriler tip X kollajen içermesiyle benzersizdir. • Fibrokartilaj baskın fibriler kollajen olarak tip I kollajen içerir.

10. Kıkırdak Kollajenleri

11. Proteoglikanlar • Tüm bağ doku ekstrasellüler matrikslerinde bulunur. • Kovalent olarak sülfürlü glikozaminoglikan (kondroitin sülfat, dermatan sülfat, keratan sülfat) bağlı merkezi bir protein çekirdeği içerir. • Hiyalin ve elastik kıkırdak hiyalüronik asitle etkileşen çok sayıda aggrekan molekülünden oluşan kümeleşen proteoglikan içerir. • Aggrekan molekülü çok sayıda kondroitin sülfat ve keratan sülfat zincirleri ile uzun bir çekirdek proteine sahiptir.

12. Decorin, Biglikan, Fibromodulin ve Lumican • Fibrokartilaj yüksek agrekan içeriğine sahip değildir. • Tüm kıkırdaklar hiyalüronik asit yerine kollajen fibrillerle etkileşen kümeleşmeyen-proteoglikanlar da içerir. • Bunlar: decorin, biglikan, fibromodulin ve lumican. • Agrekandan çok daha küçüktürler ve birkaç dermatan sülfat (decorin ve biglikan) veyakeratan sülfat(fibromodulin ve lumican) zincirine sahiptirler. • Bitişik kollajen fibrilleri arasında veya diğer matriks bileşenleriyle etkileşimlere aracılık eder. • Kıkırdak ayrıca bazal membranla ilişkili bir heparan sülfat olan perlekan da içerir. • Kıkırdaktaki işlevi bilinmiyor.

13. Kıkırdak Proteoglikanları

14. Beslenme ve Basınç • Kondrositin yaşaması yeterli beslenmeye ve ekleme yüklenme ve harekete yardımcı olan sinaovyal sıvıdan besinlerin pasif difüzyonuna bağlıdır. • Kümeleşen proteoglikanlar yüksek sülfasyon nedeniyle suya yüksek ilgiye sahiptir ve dokuya su akışıyla moleküler alanını genişletmeye çalışır. • Dokulara ne kadar su geçerse proteoglikanların şişme potansiyeli o oranda azalır.

15. Kemik • Kemik tipleri : • Olgunlaşmamış (İmmatür) • Olgun (Matür). • Olgunlaşmamış kemikörgü, fibröz ve süngerimsi kemiğe denmektedir ve çeşitli yönlere giden kollajen fibrilleri içermektedir. • Olgun kemikolgunlaşmamış kemiğin çözünme ve yeniden biçimlenmesiyle oluşur. • Paralel bir yönelimi olan her katmanında kollajen fibrillerin bitişik katmanlar halinde uzanması nedeniyle sıklıkla lameller kemik olarak adlandırılmaktadır.

16. İçerik • Kemik kollajeninin hemen hemen hepsi tip I’dir. • Proteoglikanları küçük kümeleşmeyen (decorin ve biglikan) tiptir ve yalnızca kondroitin sülfat içerir. • Matriks proteinleri • Fosfoproteinler. Ör. Osteonektin • Siyaloproteinler. Ör. Osteopontin • Gla proteinleri. Ör. Osteokalsin • TGF- ve BMP (kemik morfojenik protein) gibi büyüme faktörleri de kemik matriksinde depolanır.

17. Doku İçeriği

18. Kemik Yapısı • Dış yüzey: periost. Büyümeden sorumlu hücre kaynağı. • Kemik iç yüzeyi: endosteum. • osteosit gömülü kalsifiye tabakalar • Kalsifiye olmamış ağ kanalikül • Damarlanma yeri Havers kanalları • Perosttan ilik boşluğuna damarların geçtiği Volkmann kanalları • Kemik yüzeyinde uyuyan hücreler, osteoblastlar ve osteoklastlar • Osteositlerin yeterli beslenmesi için 0.1-0.2 mm’lik bir kan damarı olmalıdır.

19. Kemik Yapısı

20. Kemik oluşturan hücreler Osteoblastlar • Osteoblastlar osteoprogenitör hücrelere farklılaşan stromal kök hücrenin (fibroblast koloni oluşturan birimler, F-CFU) türevidir. • Aynı kök hücre fibroblast, endotel hücresi ve yağ hücre artışına da yol açabilir. • Kemik iliğindeki stromal kök hücre sayısı yaşla azalır ve yağ hücresi sayısı artar. • Osteoprogenitör hücreler çevresel koşullara bağlı olarak kondrosit veya osteoblastlara farklılaşabilir.

21. Osteoblast • Kan desteği iyi olan yerde osteoblastlara, yetersiz olduğu yerde kondrositlere farklılaşma olur. • Kırık iyileşmesi sırasında kemiksi ve kıkırdaksı bölgelerin olması bu nedenledir. • Osteoblast kemiğin kalsifiye olduğunda osteoid adını alan ESM yapımından sorumludur,

22. Osteoblast • Osteoid yapımı sırasında bazı osteoblastlar matrikste gömülü kalır ve osteositlere farklılaşır. • Osteoid yapımı tamamlandığında olgun osteoblastlar uykuya yatar ve yüzeyde kemik astar hücreleri olarak kalır. • Olgun kemik astar hücreleri ve osteositler ileri kemik oluşumunda yer almaz.

23. Osteoblast Kökeni

24. Kemiği Yıkan Hücreler • Osteoklastlar hematopoetik kökenlidir. • Monosit progenitör hücre veya eritrosit, granülosit, lenfosit ve megakaryositlere farklılaşabilen pluripotent hematopoetik kök hücre (granülosit/makrofaj koloni oluşturan birim, GM-CFU) türevidir. • Monosit progeniter hücre ya preosteoklastlara ya da premonositlere farklılaşabilirler. • Olgun osteoklastlar preosteoklastların çok çekirdekli dev hücre oluşturmak üzere kaynaşmasıyla oluşur. • Kaynaşmada 5-10 preosteoklast yer alır.

25. Yıkım • Yıkım kalsifiye matriksle etkileştiği yerde osteoklast yüzeyinde yer alır. • Hücre yüzeyinde oluşan katlantılar buruşuk kenar ya da fırça kenar olarak adlandırılır. • Buruşuk kenar altındaki mineral asit sekresyonuyla çözünür. • Asit hücre içinde karbonik anhidraz tarafından karbon dioksitten oluşturulur ve hidrojen iyonları buradan pompalanır. • Kalsifiye olmamış kemik matriksinin çözünmesi, aktivitesi asit pH’da optimal olan lizozomal enzimlerin etkisiyle oluşur. • Osteoklastlar matrikse integrinlerle tutunur.

26. Osteoklastların Kökeni

30. Büyüme Plağı • Epifize komşu, küçük yuvarlak kondrositlerden oluşan rezerv veya dinlenme bölgesidir. • Altında uzun kemik aksına paralel uzanan tabakalanmış hücre kolonlarından oluşmuş proliferatif kısım uzanır. • Bu kolonların tabanında hücreler hipertrofik kısmı oluşturmak üzere olgunlaşır ve genişler.

31. Mineralizasyon • Tüm mineralizasyon, ister osteoid ister hipertrofik kıkırdak olsun, kalsiyum fosfatın çökelmesi ve hidroksiapatit kristallerinin büyümesinden kaynaklanmaktadır. • Kalsiyum fosfat çözünmezdir ve yüksek kalsiyum ve fosfat düzeylerinin varlığında kendiliğinden çökelmeleri olur. • Mineralize olan dokular fokal olarak kalsiyum ve/veya fosfat konsantrasyonunu artıran mekanizmalara sahiptir.

32. Mineralize olan dokularda pirofosfat alkalen fosfataz etkisiyle yıkılır. • Kaba lifli kemik ve hipertrofik kıkırdakta mineralizasyon matriks vezikülleri tarafından sağlanır ve matrikste kollajen fibrilleri arasında oluşur. • Mineralizasyon fibrillerdeki bitişik kollajen molekülleri arasında, bitişik fibriller arasındaki boşluklarda devam eder, böylece tüm matriks mineral gömülü hale gelir.

35. Matriks Vezikülleri • Matriksvezikülleri hipertrofik kondrosit ve osteoblast zarlarından tomurcuklanarak oluşmaktadır. • Depolanmış Ca ve P kaynakları oldukları düşünülmektedir. • Organik fosfatları inorganik fosfatlara dönüştürmekten sorumlu ve matriks pirofosfatlarını yıkan ve mineral depolanmasını kolaylaştıran alkalen fosfataz içermektedir.

36. Kemik Biçimlendirme (Modelleme) • Kemik yapım ve yıkım süreçleri tarafından büyüme sırasında kemik boyut ve biçiminde oluşturulan değişiklik modelleme olarak adlandırılmaktadır. • Modelleme • Uzun kemik diafizinin genişliğinde büyüme ve ilik boşluğunun genişlemesi, • Geniş metafiziyel yapının dar diyafiziel silendire dönüştürülmesiyle uzun kemiklerin uçlarının şekillendirilmesi • Kafatası kubbesinde genişlemesi

38. Yeniden Modelleme (Remodeling) • Olgun kemikte sürekli kemik dönüşümü olması, kemik yapısı ve kalsiyum homeostazının korunması için gereklidir. • Yetişkinde kortikal kemiğin %3’ü ve trabeküler kemiğin %25’i her yıl yeniden modellenmektedir.

40. Eşleşme • Olgun kemik yaşam boyu yapım ve yıkımın yer aldığı sürekli dönüşen bir dokudur. • Bu sürecin osteoklast aracılı yıkım ve osteoblast aracılı yapım koordinasyonu eşleşme olarak adlandırılmaktadır.

43. Kalsiyum Dağılım ve İşlevi • Kalsiyum yeryüzündeki en bol beşinci elementtir. • İnsanda temel ekstraselüler divalan katyondur. • Yetmiş kg yetişkin 1-1.25 kg ve 3.5 kg yenidoğan 25 gr kalsiyum içerir. • Vücut kalsiyumunun %95-99 kadarı hidroksiapatit kristali olarak iskelette bulunur. • Kalan kısım ekstrasellüler sıvıdadır ve periostal sıvı, kemik oluşum yüzeyi ve yumuşak dokularda değişebilir durumdadır. • İskelet kalsiyum rezervuarıdır.

44. Kalsiyum düzeyi • Plazma konsantrasyonu 8.8-10.3 mg/dl. • Normal serum kalsiyum konsantrasyonu paratiroid hormon, vitamin D metabolitleri, kalsitonin ve sitokinlerin entegre etkileriyle sürdürülür. • Bu hormonların temel hedefleri gastrointestinal sistem, böbrek ve kemiktir. • Fizyolojik sinyallerle gastrointestinal kanal emilimi, böbrek geri emilim ve atılımı, kemik mobilizasyonu düzenler.

45. Fosfat • Vücuttaki fosfatın yaklaşık %80’i iskelette hidroksiapatit olarak kalsiyumla kombinedir. • Kalan kısım birçok organik bileşikte fosfat ester ve anhidriti olarak bulunur: nükleik asitler, NTP, membran fosfolipidleri, şeker fosfat metabolitleri. • Fosfat ekstraselüler ve intraselüler olarak dengeli dağılıma sahiptir. • Yetişkin erkekte 670 gr ve kadında 630 gr bulunur. • Serum kosantrasyonu çocuklarda 4-6 mg/dl ve yetişkinde 3-5 mg/dl’dir.

46. Kalsiyum ve Fosfat Homeostazını Etkileyen Faktörler

47. Kalsiyum ve Fosfat Homeostazını Etkileyen Faktörler

48. PTH Kemiklere Etkileri • Kemik dokusunun rezorpsiyonuna neden olur. • Kalsiyum ve fosforun serbestleşmesini sağlar. • Osteoblastlarda kollajen sentezini kısıtlar. • Olgun osteositlerde kemik rezorpsiyonunu uyarır. • Osteoklastlarda çözünürlüğe yol açar. • Öncül hücrelerin osteoklast ve osteoblastlara dönüşmelerini sağlar.

49. Kemiklere etkileri • Kemiğin kalsiyum bağlama kapasitesini azaltır. • İyi kalsifiye olmuş kemik bile aşınır. • Kemiklere etkinin birleşmesiyle kalsiyum açığa çıkar. • Kollajenolitik aktivite artar. • Proteoglikan kaybı eşlik eder.

50. IL-6 IL-6; diğer sitokinler  aktivasyon ODF PTH  osteoklast M-CSF Kemik dönüşümünün PTH ile kontrolü Osteoblast Kemik yapımcısı Osteoklast Kemik yıkıcısı cAMP PKA Gs PTH ODF – osteoklast farklılaştıran faktör osteoblast Osteoprotegerin Reseptör tuzağı ODF reseptörü MOP MOP – monositik osteoklast progenitor hc. Farklılaşma ve füzyon M-CSF – makrofaj koloni uyaran faktör