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  1. life inspiring ideas

  2. ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

  3. ADENOCARCINOMA DE PROSTATA Instituto Nacional de Oncologia y Radiobiologia AGONISTAS .CASTRACION QUIRURGICA Dr Jorge Gonzalez

  4. ADENOCARCINOMA PROSTATA SUPRESION ANDROGENICA • 1941: Publicación de Huggins y Hodges sobre orquectomía y CaP • 1966: Huggins recibe el Premio Nobel por descubrimientos concernientes al tratamiento hormonal del CaP • 1971: Schally y Guillemin aislan LHRH. • 1973: Coy, Schally y cols. sintetizan análogos de LHRH con potente actividad agonista • 1977: Schally y Guillemin reciben el Premio Nobel por descubrimientos concernientes a la producción de la hormona • 1980: Labrie, Coy, Schally y cols. son los primeros en usar agonistas LHRH en pacientes con CaP • 1989: La FDA aprueba el uso mensual de los análogos LHRH

  5. ADENOCARCINOMA PROSTATA VINCULACION HORMONAL PREMIOS NOBEL ANDREW SCHALLY & GUILLEMIN 1977 Síntesis de LH-RH Dr. CHARLES HUGGINS & DR. C. HODGES 1966 Hormono dependencia prostática y castración hormonal CANCER RES. 1941

  6. ADENOCARCINOMA PROSTATA ANDROGENOS TESTOSTERONA TESTICULAR (CELULAS DE LEYDYG) DIHIDROEPIANDROSTERONA ANDROSTENEDIONA ADRENALES (ZONA FASCICULATA RETICULARIS)

  7. ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTOHORMONAL • QUIRURGICO • FARMACOLOGICO

  8. ADENOCARCINOMA PROSTATA CASTRACION QUIRURGICA • ORQUIECTOMIA SUBALBUJINEA (1942 ) • ORQUIECTOMIA TOTAL EFECTO RAPIDO (8 Hr) Y DIRECTO ( > 85 % ) EVITA EL ABANDONO DE LA TERAPIA IRREVERSIBLE SINDROME DE CARENCIA ANDROGENICA DISMINUCION DE LA LIBIDO DISFUNCION SEXUAL AFECTA EL ESQUEMA CORPORAL

  9. ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTO HORMONAL GRUPOS FARMACOLOGICOS • AGONISTAS LHRH • ANTIANDROGENOS • ESTROGENOS • INHIBIDORES DE LA 5 ALFA REDUCTASA • LHRH ANTAGONISTAS

  10. ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTO HORMONAL ESTRATEGIAS • BLOQUEO HIPOFISIARIO • MONOTERAPIA CON ANTIANDROGENOS • BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO • BLOQUEO ANDROGENICO INTERMITENTE

  11. ADENOCARCINOMA PROSTATA CASTRACION MEDICAMENTOSA OPCIONES BLOQUEO HIPOFISIARIO BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO

  12. ADENOCARCINOMA PROSTATA ANALOGOS LH RH INTRODUCCION LOS AGONISTAS LH RH SON UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE PROSTATA PARA PRODUCIR UNA CASTRACION QUIMICA PRODUCEN UNA ABLACION ANDROGENICA

  13. Análogos INICIAL CRONICO Hipófisis Hipotálamo Aumento de la liberación de LH Inhibe secreción de LHRH Aumento de la gonadotropina Aumento de la testosterona Disminuye los niveles de LH • Caída de la testosterona a • niveles de castración • Caída de la gonadotropina Exacerbación de los síntomas

  14. ADENOCARCINOMA PROSTATA AGONISTAS LH RH EXACERBACION TUMORAL • Manifestaciones agudas: decaimiento, debilidad, astenia. • Manifestaciones en enfermedad avanzada: dolor esquelético, compresión medular, uremia, etc. • Para evitar exacerbación : Bloqueo Androgénico Combinado: Antiandrógeno (15 días) y luego análogo LHRH.

  15. TRATAMIENTO HORMONAL ADENOCARCINOMA PROSTATA AGONISTAS LH RH • PREPARADOS DE DEPOSITO 28 días 3 meses • GOSERELINA 3,6 mg 10,8 mg • LEUPORIDE 3,75 /7,5mg 11,25 mg • TRIPTORELINA3,75mg

  16. ADENOCARCINOMA PROSTATA ANALOGOS - INDICACIONES “Los análogos se indican de forma neoadyuvante o adyuvante en el tratamiento primario del cáncer de próstata y/o en estadíos localmente avanzados o enfermedad metastásica, continuo o intermitente”

  17. ADENOCARCINOMA PROSTATA CONTROVERSIAS ¿Los análogos se utilizan de forma precoz o tardía, continuo o intermitente ?

  18. TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

  19. USO DE LOS ANTIANDRÓGENOS EN EL CÁNCER DE PROSTÁTA AVANZADO SERVICIO DE UROLOGÍA DEL INSTITUTO DE ONCOLOGÍA Y RADIOBIOLOGÍA DE CUBA ABRIL DEL 2007 Dr. Antonio Bouzó López

  20. TERAPIA HORMONAL • Primer escalón en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático recién diagnosticados. • La ablación androgénica consigue una tasa de respuestas del 60-80%, a nivel del tumor primario y de las metástasis . • El mecanismo de acción se basa en el hecho que la supresión androgénica desencadena el fenómeno de apoptosis (muerte celular programada).

  21. Antiandrógeno Antagonista androgénico Grupo de fármacos que ejercen supresión hormonal capaz de inhibir los efectos biológicos de los andrógenos en los órganos diana. Actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, obstruyendo la función de los andrógenos.

  22. Usos de los antiandrógenos A. Agentes antineoplásicos. B. Hiperplasia benigna de próstata. C. Acné. D. Alopecia androgénica. E. Hirsutismo. F. Anticonceptivo masculino. G. En hombres transexuales. H. Para prevenir sofocos después de una castración. I. Tratamiento de la hipersexualidad.

  23. Clasificación de los antiandrógenos Esteroideos No esteroideos Acetato de ciproterona Acetato de Megestrol Flutamida Nilutamida Bicalutamida

  24. Mecanismo de acción general de los antiandrógenos no esteroideos Bloqueo competitivo de la unión de la dihidrotestosterona con el receptor intracitoplasmático. En monoterapia reducen los niveles intracelulares de los andrógenos, pero pueden aumentar los niveles séricos de testosterona, a causa de un incremento compensatorio de la LHRH.

  25. Antiandrógenos • ACETATO DE CIPROTERONA 50mg (Androcur) • FLUTAMIDA 250mg (Eulexín) • BICALUTAMIDA 50/150mg (Casodex)

  26. ACETATO DE CIPROTERONA MECANISMO DE ACCION: DEPENDE DE LA SUPRESION DE LA PRODUCION DE TESTOSTERONA ASI COMO COMO DE UN EFECTO ANTIANDROGENICO PERIFERICO. DOSIS: 200-300 mg / 24 H. EFECTOS ADVERSOS: CARDIOTOXICO (10 A 12 % MENOR QUE EL DEEB) Y HEPATOTOXICO. USO ACTUAL: ASOCIADO A LOS ANALOGOS DE LA LH-RH PARA EVITAR LOS SOFOCOS .

  27. FLUTAMIDA 250 mg MECANISMO DE ACCION: Se comporta como un profármaco siendo su metabolito activo la 2- hidroxiflutamida que es un potente antagonista competitivo de la dihidrotestosterona en el receptor de andrógenos. DOSIS: 250 mg (1 tableta) / 8h USO ACTUAL El efecto hipofisario de la flutamida se traduce en el aumento de la secreción de LH. Por lo tanto, si bien el fármaco es un antiandrógeno eficaz in vitro, el aumento de la testosterona plasmática limita sus efectos in vivo. Por esta razón se recomienda usar la flutamida para inhibir los andrógenos suprarrenales en pacientes castrados o en aquellos que reciben análogos LHRH en forma crónica.

  28. BICALUTAMIDA 50 mg MECANISMO DE ACCION SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO. DOSIS: 50 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA USO ACTUAL: • NEOADYUVANTE O ADYUVANTE A LA UTILIZACION DE AGONISTAS LH-RH • ADYUVANTE A LA CASTRACION QUIRURGICA VENTAJA DE ESTE FARMACO: • Menos reacciones adversas • Dosis única • Menos abandono del tratamiento

  29. BICALUTAMIDA 150 mg MECANISMO DE ACCION: SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO. DOSIS: 150 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA USO ACTUAL: • MONOTERAPIA EN CASOS NO METASTASICOS LOCALMENTE AVANZADOS • COMO ANTIANDROGENO DE SEGUNDA LINEA (150mg) • AYUVANTE A LA RADIOTERAPIA EN LOS LOCALMENTE AVANZADOS VENTAJA DE ESTE FARMACO: • Dosis única • Menos reacciones adversas • Menos abandono del tratamiento • Conservar la potencia sexual

  30. Bicalutamida 150 mg (Casodex) conserva la masa óseaHallazgos del estudio US0004 Bicalutamida 150 mg Castración Cambio medio en DMO lumbar desde nivel basal (%) 3.0 2.0 1.0 0.0 -1.0 -2.0 -3.0 -4.0 -5.0 -6.0 24 48* 72* 96* BMD, densidad mineral ósea *diferencia estadísticamente significativa entre los grupos p<0.0001 Seguimiento (semanas) Sieber et al 2004

  31. Bicalutamida 150 mg (Casodex) permite a los hombres retener su interés sexual y su capacidad física Hallazgos de los estudios 306/307 • Un análisis combinado de los estudios 306/307 reveló que, comparado con la castración, Bicalutamida 150mg se asoció con significativamente mejor • Interés sexual (p=0.029) • Capacidad física (p=0.046) • También se reportó que la vitalidad estaba a favor de Bicalutamida 150 mg Iversen et al 2000

  32. “… La calidad de vida es un tema de suprema importancia cuando se consideran varias opciones de tratamiento hormonal”

  33. TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

  34. TRATAMIENTO HORMONAL EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA Dr. Adolfo García García

  35. APE USTR TR BIOPSIA GANMAGRAFIA ESTUDIOS BASICOS

  36. Porque un 20%-30% no respondeno desarrollan resistencia la terapia hormonal. • Se cree relacionado a la predominancia o desarrollo de clonos celulares andrógenos independientes que continúan creciendo y finalmente se sobreponen .

  37. POSIBILIDADES DE TRATAMIENTOS EN EL CÁNCER PROSTÁTICO • Espera vigilada o Monitoreo activo. • Prostatectomía Radical. • Radioterapia. • Hormonoterapia. • Quimioterapia. • Experimental

  38. Muerte por cáncer de próstata tras la atención estándar: amplitud para mejorar Mortalidad a los 10 años(%) 43 34 22 15 14 10 RT1 RP2 EO2 RT3 RP4 EO5 Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada PR, prostatectomía radicalRT, radioterapiaEO, espera y observación 1Roach III et al 2000; 2Bill-Axelson et al 20053Pilepich et al 2005; 4Messing et al 19995Johansson et al 1997

  39. TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL. Medicamentos. • Análogos LHRH por tres meses. Ventajas. • Disminuye el volumen prostático 35%. • Disminuye el tumor 50%. • Disminuye los niveles de APE 96%. • Bajo márgenes positivas 31%.

  40. DIFICULTADES. • Fibrosis periprostática. • Se pierde orientación en la disección de las bandeletas.

  41. RECOMENDACIONES • No utilizar de rutina. • Hay grupos que aún trabajan en estos aspectos en T3 y T4.Resultados similares sin deprivación androgénica. • No se ha definido su papel en el cáncer de próstata localmente avanzado. • No utilizar en T1 y T2.

  42. TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA RADIOTERAPIA. Estudio (GOSERELINA). • 471 pacientes T 2-4 NoMo (2 meses y durante la R.T.) RESULTADO . • Sobrevida libre de enfermedad 33% control 21%. • Sobrevida libre de fallo bioquímico 24% control 10%. • Impacto en la sobreviva 70% control 52%.

  43. TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL. INDICACIONES. • Cuando hay riesgo de recurrencia. Ej. T3M0. • PT3 y márgenes positiva. • APE en ascenso. VENTAJA. • En la sobrevida a 5 años, comparado con adyuvancia a corto tiempo, desapareciendo esta diferencia después de los 10 años.

  44. LA ABLACIÓN HORMONAL ADYUVANTE MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE A LOS PACIENTES CON N+. ECOG 7887 (EST 3886): 11.9 años de seguimiento 100 PACIENTES % LA ABLACION HORMONAL ADYUVANTE INCREMENTA SOBREVIDA 2.6 AÑOS CONTRA RP SOLA. 80 60 40 ABLACION HORMONAL ADYUVANTE N 47 ABLACION HORMONAL DIFERIDA N 51 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo de seguimiento (años) HR 0.54; of 95% CI 0.99, 0.30; p=0.04*70%recibieron GOSERELINA,28% recibieron orquiectomía y 2% rehusan el tratamiento. Messing et al 2006

  45. BICALUTAMIDA adyuvante a RP: supervivencia global7.4 años como media de seguimiento en enfermedad localmente avanzada 100 Sobrevida % 80 60 HR 1.09 (95% CI 0.85, 1.39; p=0.51) 40 20 Casodex 150 mg + RP RP 0 0 4 6 8 10 fallecidos (años) Data on file

  46. TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA RADIOTERAPIA • 415 pacientes T1-4 NoMo. • Goserelina. • Mejora sobrevida 78% control 62%. • A los 5 años fallo regional o local 1.7% control 16.4%. • Sobrevida al fallo bioquímico 89% control 43%.

  47. 100 80 60 40 20 0 LA BICALUTAMIDA PROVEE SUPERVIENCIA COMPARABLE CON EL GOSERELINA (RT ADYUVANTE) EPC programa 1,2 RTOG 85-313 100 Sobrevida (%) 80 60 HR 0.65 (p=0.03) HR 0.77 (p=0.001) 40 20 BICALUTAMIDA + RT RT sola GOSERELINA + RT RT sola 0 0 12 10 2 4 6 8 2 4 6 8 0 10 Fallecidos (años) Seguimiento (años) 1McLeod et al 20062See & Tyrrell 20063Pilepich et al 2005

  48. 0.00 BICALUTAMIDA adyuvante a la RT mejora significativamente la sobrevidaEnfermedad localmente avanzada a la mediana de seguimiento a los 7.4 años Favorece a BICALUTAMIDA más cuidado estándar Favorece al cuidado estándar solo RT RR 0.65 (p=0.03) PR RR 1.09 (p=0.51) EO RR 0.81 (p=0.06) 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 McLeod et al 2006

  49. CONCLUSIONES. • Pacientes de alto riesgo, la deprivación androgénica antes y durante la RT aumenta la sobrevida. • El CaP localmente avanzado mejora la supervivencia global con tratamiento adyuvante 2-3 años. • T2c y T3 No Gleason 2-6 con Tratamiento neoadyuvante por corto tiempo favorece la supervivencia.

  50. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO. INDICACIONES. • Para comenzar la deprivación androgénica en pacientes con metástasis óseas o enfermedad localmente avanzada. • Pacientes castrados que comienza a elevarse el APE. Respuesta 20-30%. VENTAJAS. • No hay argumentos que soporten el uso de rutina del BAM en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada.