FORMAZIONE DEI PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA

1. FORMAZIONE DEI PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA

2. ANGIOTENSINOGENO Glicoproteina di 55-60 kDa Sintetizzata prevalentemente dal fegato Rilascio costitutivo Sintesi aumentata da: infiammazione, insulina, estrogeni, angiotensina II Cp = Km per renina variazioni sintesi angiotensinogeno influenzano la produzione di angiotensina II aumenti dell’angiotensinogeno (anche su base genetica) sono associati ad ipertensione

3. Secreta da cellule dell’apparato iuxtaglomerulare • Aspartil proteasi; numero di substrati ridotto • E’ il maggior determinante della quantità di angiotensina II prodotta • Emivita 15 min • REGOLAZIONE DEL RILASCIO: • Via della macula densa: • Flusso Na+ regola rilascio di renina • Adenosina (A1): inibisce; PG stimolano • Via del barocettore intrarenale • Canali attivati dallo stiramento a livello delle arteriole preglomerulari • Via del recettore beta adrenergico • Mediata da rilascio di NA da terminazioni simpatiche RENINA

4. ACE Ectoenzima Proteina di membrana Clivata da una secretasi Prodotta soprattutto dalle cellule endoteliali Degrada l’angiotensina I, la bradichinina ed altre chinine Polimorfismo genetico associato ad aumentato rischio cardiovascolare (ma protezione dall’Alzheimer)

5. PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA Angiotensina I: potenza 1% rispetto alla II Angiotensina III: potenza simile alla II per stimolazione secrezione di aldosterone; 25% della II per vasocostrizione Angiotensina (1-7): Effetti diversi rispetto alla II. Rilascio vasopressina e PG, vasodilatazione, effetto natriuretico, inibizione proliferazione muscolatura liscia vasale Produzione aumentata dagli ACE-inibitori

6. REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI RENINA

7. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Sistemico (“endocrino”) Locale estrinseco Uptake di renina circolante da parte delle cellule endoteliali e conversione locale ad AT II Locale intrinseco Cervello, ipofisi, vasi, cuore, rene, surrene (conversione AT I ad AT II anche ad opera di chimasi) (azione trofica?)

8. TRASDUZIONE DEL SEGNALE A VALLE DEI RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

9. EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II

10. ANGIOTENSINA II: STABILIZZAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA Basso intake di Na+: aumento produzione di renina spostamento a dx della curva pressione-natriuresi

11. SITO ATTIVO DELL’ACE

12. ACE INIBITORI

14. ACE INIBITORI VANTAGGI Efficacia Profilo favorevole di effetti collaterali Buona compliance Prevenzione delle complicanze d’organo? (ipertrofia e rimodellamento cardiaco e vascolare, rallentamento sviluppo glomerulopatia diabetica e glomerulosclerosi)

15. ACE INIBITORI EFFETTI COLLATERALI Ipotensione alla prima somministrazione Tosse secca Angioedema (raro) Insufficienza renale acuta (in pz. con stenosi bilaterale dell’arteria renale, insufficienza cardiaca, disidratazione) Iperpotassiemia Effetti fetopatici Ad alte dosi: disgeusia, eruzioni cutanee, neutropenia, proteinuria

16. ACE-INIBITORI: FARMACOLOGIA CLINICA Differenze in: potenza somministrazione come profarmaci farmacocinetica distribuzione tissutale Captopril: Emivita 2 h Assorbimento ritardato dal cibo Enalapril: Profarmaco ( enalaprilato) Enalaprilato ha emivita di 11 h.

17. Lisinopril: Biodisponibilità 30% Assorbimento non influenzato dal cibo Emivita 12 h Fosinopril: Profarmaco ( fosinoprilato) Emivita fosinoprilato: 12 h Eliminazione sia biliare che renale (non necessari riaggiustamenti nell’insufficienza renale)

18. USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI IPERTENSIONE ARTERIOSA Diminuzione della pressione sistolica e diastolica Riduzione delle resistenze periferiche Spostamento a sinistra della curva P.A.-natriuresi Aumento del flusso ematico renale Mantenimento dei riflessi barorecettoriali e cardiovascolari Scarsi effetti sulla frequenza cardiaca ed il rilascio di catecolamine Riduzione dei livelli di aldosterone Prevenzione delle complicanze d’organo ? (non efficaci nell’iperaldosteronismo primario)

19. USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Diminuzione P.A. e dilatazione arteriole efferenti Diminuzione pressione capillare glomerulare Riduzione del danno glomerulare Riduzione della proliferazione mesangiale e della produzione di matrice extracellulare CRISI RENALE SCLERODERMICA

20. USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA Riduzione del post-carico e della tensione transparietale; miglioramento dell’output cardiaco; riduzione della frequenza; miglioramento della perfusione renale. Riduzione della dilatazione ventricolare e del rimodellamento del miocardio INFARTO MIOCARDICO Riduzione della mortalità. Usare sempre, tranne che in casi di shock cardiogeno od ipotensione

21. ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

22. ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA II • Antagonisti peptidici (es. saralasina) • Non somministrabili per os • Sono agonisti parziali • Antagonisti non peptidici (sartani: es. losartan) • Buona selettività per AT1 • Competitivi, ma di fatto insormontabili • Differenze rispetto agli ACE-inibitori: • Inibiscono gli effetti dell’AT II anche se generata per vie alternative • Attivano indirettamente gli AT2, a causa dell’aumentata produzione di renina • Danno minore aumento dell’AT (1-7) • Non aumentano le chinine

23. ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA II Bassa biodisponibilità, elevato legame alle proteine plasmatiche Losartan: Produzione di metabolita attivo (CYP3A4 e 2C9) Emivite 2.5 e 9 h Candesartan cilexetil: Profarmaco Emivita 9 h Irbesartan: Buona biodisponibilità Emivita 11-15 h

24. ALISKIREN Inibitore non peptidico della renina Emivita: 20-45 h Inibizione della produzione di tutte le angiotensine