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PRIMEVA – ANRS 135

«  Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum  ». PRIMEVA – ANRS 135. Etat d’avancement de l’essai Sandrine DELMAS Roland TUBIANA. Introduction. PRIMEVA – ANRS 135. Rappel des critères d’inclusion Bilan des ouvertures

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  1. « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat d’avancement de l’essaiSandrine DELMASRoland TUBIANA

  2. Introduction PRIMEVA – ANRS 135 • Rappel des critères d’inclusion • Bilan des ouvertures • Avancement de l’essai • Bilan des prélèvements • Amendement 1 • Nouveaux consentements • Procédure fragment de cordon AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  3. Critères d’inclusion PRIMEVA – ANRS 135 • Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans • Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA • Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure) • Pas d’indication clinique à un traitement ARV • Pas de symptôme clinique lié au VIH • CD4 nadir ≥ 350 /mm3 • CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusion (20-24SA) • CV max<30 000 copies/ml • Consentement éclairé signé

  4. Critères de non inclusion PRIMEVA – ANRS 135 • VIH-2 ou sous type non quantifiable par PCR standard • Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA • Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine • Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur la protéase du VIH-1(1 mutation parmi V32I et I47A, I50V V82A/F/S/T, I84V, L90 M, M46I/L, L76V ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T) • Diabète non équilibré • Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP) • Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive

  5. Bilan des ouvertures PRIMEVA – ANRS 135 • 24 sites d’inclusions ouverts/24 • Première ouverture: 25 mai 2007  Pré-inclusion le 14 juin 2007 • Dernière ouverture: Pitié-Salpêtrière (Service du Pr Herson) le 25 février 2008 - Amendement 1 • Sous-étude Pk: • 14 sites ok pour participer • 10 sites ne participent pas AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  6. Etat d’avancement PRIMEVA – ANRS 135 • 30 patientes randomisées: • Bras « monothérapie »: 20 • Bras « contrôle »: 10 • 7 patientes en attente • 16 patientes arrivées à S8 • 13 naissances AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  7. PRIMEVA – ANRS 135 Patientes incluses /Patientes à inclure AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  8. 7 6 5 4 6 3 4 4 2 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 0 L.Mourier Pitié 060 St Antoine CHG-Saint Béclère Cochin CHIC Lariboisière Pitié 061 CH Sud Bicêtre Lille Denis Port Royal Créteil Francilien Tourcoing Répartition des inclusions par centre PRIMEVA – ANRS 135 nombre de patientes Répartition des inclusions dans 12 des 24 sites AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  9. PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  10. 35 Nombre de patientes 30 25 20 32 30 30 15 23 10 17 16 13 12 5 9 9 3 0 pré-incl rando J0 S2 S4 S8 S9-10 S12 Accoucht S4 pp S12 pp Etat d’avancement (visites effectuées) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  11. PRIMEVA – ANRS 135 Dérogations aux critères d’inclusion • Demandes acceptées n=8 • Bilan de pré-inclusion effectuée avant 20 SA n=2 (-1j) • Bilan de pré-inclusion effectuée entre 25 et 26 SA n=2 • CD4 au nadir < 350/mm3(sur 1 prélèvement) n=3 • CV max >30000 copies/ml n=1 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  12. Patientes pré-incluses/non incluses n=2 PRIMEVA – ANRS 135 • 1 patiente naïve 22SA+1j • CV max à 31500 copies/ml • CD4<350/mm3 sur les 4 derniers prélèvements • 1 patiente naïve 22SA+4j • CV max à 34096 copies/ml • CD4 nadir = 549/mm3 • Pré-inclusion: CD4=398/mm3 et CV =13742 copies/ml • Anomalie rénale fœtale AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  13. PRIMEVA – ANRS 135 Patientes potentielles/non incluses n=12 • Age<18 ans n=2 • CD4 <350/mm3 (sur plusieurs prélèvements) n=1 • CV indétectable au bilan de pré-inclusion n=2 • CV max > 39000 copies/ml n=1 • Prise en charge tardive (28SA) n=2 • Nombreuses mutations de résistance aux IP n=1 • Patiente participant à un essai vaccinal n=1 • Irrégularité dans le suivi n=1 • Refus du conjoint n=1 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  14. Inclusion à tort PRIMEVA – ANRS 135 • Patiente naïve- pré-inclusion à 23 SA • Critères d’inclusions validés • CD4 nadir =673 /mm3 • CV max =36300 copies/ml • Pré-inclusion: CD4=957/mm3 et CV =3014 copies/ml • Dérogation autorisée et randomisation à 25 SA+5j Mais début des traitements ARVavant la randomisation à 23 SA+5j INCLUSION A TORT DE LA PATIENTE AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  15. Caractéristiques démographiquesn=30 PRIMEVA – ANRS 135 • Age • Médiane 29 ans [21-44] • Origine AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  16. Caractéristiques cliniques(1)n=30 PRIMEVA – ANRS 135 • Transmission VIH • Voie sexuelle: 80% • Toxicomanie IV: 3% • Inconnue: 17% • Stade CDC • Stade A : 97% • Stade C : 3% (1: Primo infection tuberculeuse) • Co-infection: • VIH-VHB: 2 • VIH-VHC: 1 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  17. Caractéristiques cliniques(2)n=30 PRIMEVA – ANRS 135 • Sous-type VIH: AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  18. Caractéristiques cliniques (3)n=30 PRIMEVA – ANRS 135 • Terme (médiane) • Pré-inclusion: 22 SA [19 SA+6j – 25 SA+5j] • Randomisation: 24 SA + 6j [21 SA+5j – 26 SA+1j] • Inclusion: 25 SA + 6j [25 SA – 26 SA+6j] • ATCD traitement ARV • Patiente Naïve: 13 (44%) • Patiente traité lors d’une précédente grossesse • Avec IP : 7 (23%) • Sans IP : 10 (33%) AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  19. Caractéristiques biologiquesn=30 PRIMEVA – ANRS 135 Médianes (min-max)Pré-inclusion J0 CD4 481 [381-957] 472 [368-725] CD4 nadir 439 [313-673] 31% [21-43] CV (copies/ml) 3967 [270-27782] 2106 [70-28258] CV max (copies/ml)6887 [270-36300] AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  20. Tolérance chez la mère (1) PRIMEVA – ANRS 135 • 1 arrêt des traitements essais: intolérance • Diarrhées, vomissements, douleur abdominale • Perte d’appétit • Vertige • Co-infectée VIH-VHC • Effet indésirable lié au traitement ARV • Arrêt des traitements de l’essai entre S2 et S4 • Passage en monothérapie d’AZT  accouchement 37SA +6j AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  21. Tolérance chez la mère (2) PRIMEVA – ANRS 135 • 1 EIG biologique: cytolyse hépatique Gr3à 30 SA(S4) • ASAT Gr 3 (9N) et ALAT Gr 4 (>10N) • Co-infecté VIH-VHB • Non lié au traitement ARV • Réactivation modérée probable de l’HBV à l’instauration du traitement ARV • Hospitalisation de la patiente • Retour à la normal à 34 SA (S8) • Pas d’arrêt ni modification des traitements de l’essai • Accouchement à 38SA AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  22. Tolérance chez la mère (3) PRIMEVA – ANRS 135 • Chute (23 SA): hospitalisation pour surveillance fœtale • Poursuite des traitements de l’essai  accouchement 40SA • Dépression (pb sociaux, observ) 37SA+4j : Hospitalisation 3j • Pas d’arrêt des traitements de l’essai  accouchement 39SA • Surinfection bronchique (crise d’asthme) 32 SA • Hospitalisation 7j • Pas d’arrêt des traitements de l’essai • Anomalie du rythme cardiaque fœtale • Hospitalisation pour douleurs +contractions (utérus bi cicatriciel) • Césarienne d’urgence à 37+6j • 5 EIGs cliniques : chez 4 patientes • Tous non liés aux traitements de l’essai AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  23. Biothèque de la mère PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  24. Sous étude pharmacocinétique à S8 (1) PRIMEVA – ANRS 135 • 20 patientes • Consentement signé • Inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale • Indemnité compensatrice de 80€ • Hospitalisation de jour prévue à S8 • 6 prélèvements: H0, H1, H2, H4, H6 et H8 de la prise du traitement AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  25. Sous étude pharmacocinétique à S8(2) PRIMEVA – ANRS 135 • 14 sites participent à cette sous-étude • 7 Paris-RP • 7 Province • 4 patientes ont signées le consentement • Pitié salpêtrière: 3 • Saint Antoine: 1 • 1 patiente a effectuée les prélèvements H0 à H8 • 3 patientes suivi < S8 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  26. Naissances (n=13) PRIMEVA – ANRS 135 • Terme accouchement (médiane): • 39 SA [37 SA+2j – 41 SA+4j] • Mode d’accouchement • Voie basse: 5 • Césarienne: 8 • utérus cicatriciel: 6 (1 en urgence) • Terme>41Sa: 2 • Sexe enfant • Fille: 62% • Garçon: 38% • Poids de naissance (médiane):3230g [2660-3590] AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  27. 14 nombre d'enfants 12 10 8 13 6 11 4 5 2 0 0 0 0 J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18-24 Avancement du suivi de l’enfant(n=13) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  28. ARN VIH-1 plasmatique et/ou PCR ADN VIH-1 13 Résultat négatif 12 Résultat en attente 11 10 9 8 7 13 6 5 9 4 3 5 2 2 1 0 0 0 J1-J7 M1 M3 Avancement du suivi de l’enfant(n=13) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  29. Sous-étude chez l'enfant PRIMEVA – ANRS 135 • Consentements sous-étude enfant: • 11 accords • 2 refus • Bilan des examens: AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  30. Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008) PRIMEVA – ANRS 135 • Modification des consentements de la mère et de l’enfant • Mise à jour des annexes et du calendrier des visites • Modification de la procédure de fragment de cordon destiné à une évaluation de la morphologie mitochondrial par microscopie électronique • Déclaration • Nouveau centre: centre 61 Pitié (Pr Herson) • changement d’IP et de chef de service • déménagement de la maternité de Rothschild  Trousseau • nouveau site de conservation des biothèques AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  31. Consentements PRIMEVA – ANRS 135 • Modifications des consentements • Mise en conformité / analyses génétiques • Consentement de la mère (étude générale) • Consentement sous-étude enfant A utiliser pour les prochaines inclusions et prochaines naissances • 1 Attestation pour les patientes déjà incluses • 1 consentement pour les enfants ne participant pas à la sous-étude

  32. Prélèvement (5 cm)  Flacon à sec  Conserver à +4°C  Contacter transporteur Dans les 12h qui suivent l’accouchement 3 sections 3-5mm Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Congélation Réalisation de coupes semi-fines Fragment de cordon ombilical (Paris-RP) PRIMEVA – ANRS 135 Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre Salle de naissance AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  33. Prélèvement  Réaliser 3 sections  Flacon à sec  Conserver à +4°C Dans les 12h qui suivent l’accouchement Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Rincer avec PBS Conserver à +4°C dans PBS Fragment de cordon ombilical (Province) PRIMEVA – ANRS 135 Laboratoire responsable des biothèques Sallede naissance Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

  34. PRIMEVA – ANRS 135 Conclusion • Objectif d’inclusion: N = 150 sur 2 ans • Analyse du critère principal : CV<200 copies/ml à S8 • Dès inclusion de 75 patientes / 50 monothérapie • 30 patientes incluses à ce jour Nous comptons sur votre motivation pour le bon déroulement de l’essai AG du 21/03/2008- EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

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