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Collège National des Cardiologues Français Paris – Octobre 2009. Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent. "L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA". Luc ROCHETTE DIJON. PHYSIOPATHOLOGIE. -. Athérosclérose. -. Diabète. -. Hypertension. PREVENTION

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Presentation Transcript
l art re dans tous ses tats int r t d un blocage efficace du sra

Collège National des Cardiologues Français

Paris – Octobre 2009

Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent

"L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA"

Luc ROCHETTE

DIJON

slide2

PHYSIOPATHOLOGIE

-

Athérosclérose

-

Diabète

-

Hypertension

PREVENTION

- Nutrition

- Pharmacologie

L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS

slide5

Histomorphométrie

Adultes

6 mois

Vieux

21 mois

Jeunes

2 mois

HE X20

HE X200

Oudot et al. FRBM 2006

slide6

***

40

**

30

expression

(UA/mg vessel)

Semi-quantitative score

20

10

1

l

of AT

CP

0

Young Adult Old

Vaisseaux

Récepteurs AT1

Stress oxydatif

AT1

***

***

***

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Young Adult Old

Oudot et al. FRBM 2006

Sicard et al. Free Rad Res 2008

slide7

Stress oxydatif : NADPH oxidases

Oudot A et al. NADPH oxidases are in part responsible for increased cardiovascular superoxide production during aging. Free Radical Biology & Medicine 2006 ; 40 : 2214-2222

slide8

Paroi artérielle

et vieillissement

Normal  Pathologique

Stress oxydatif

radicalaire

 Activité

NADPH Oxydases

Angiotensine II

Défenses

antioxydantes

HTA

slide9

IEC

PERINDOPRIL

les systemes renine angiotensine
LES SYSTEMES RENINE ANGIOTENSINE

- Système "circulant"

- Systèmes tissulaires

SPECIFICITES

- Polymorphismes

- Des enzymes

- Des récepteurs

INTERACTIONS entre les différents systèmes

- SRA-bradykinines

- SRA-NO synthases

slide12

Interaction entre le SRA et le système BRADYKININES

IEC

desArg9-BK

desArg10-Lys-BK

Kininase I

KININES

(BK, Lys-BK)

Ang I

Kininase II (EC)

Ang II

Vasoconstriction

Prolifération

Apoptose

Trophicité

Peptides inactifs

(BK1-7, BK1-5)

RB2

RB1

Production NO : vasodilatation

slide14

Pharmacologie :

"Science à tiroirs" ?

slide15

Effet classe des IEC ?

Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire

Localisation des effets au niveau des structures vasculaires

Spécificités d'actions

slide16

8

-11

6

Perindoprilat

Tissue potency

Quinaprilat

DD50x10

4

Ramiprilat

Enaprilat

2

Fosinoprilat

Captopril

0

Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire

Ferrari R. Dialogues Cardiovasc Med 2004;9:71-92.

slide17

Localisation des effets au niveau des structures vasculaires

- Endothelial ACE binding

- Adventitial ACE binding

"Perindoprilaltersvascular ACE, AT1 receptor and NO synthaseexpression in patients with CHD"

J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8

slide18

EQUILIBRE

R

R

-

.

TXA

2

ENDOTHELINE

EDRF

PGI

AUTRES

O

2

ANGIOTENSINE II

NO

EDRF EDHF

2

K

Ca

++

AMPc

GMPc

EQUILIBRE

RELAXATION

CONTRACTION

INHIBITION

STIMULATION

CROISSANCE CELLULAIRE

Rôle majeur des endothéliums dans l'action des IEC

NO synthases

slide19

Inhibiteurs endogènes des NO-Synthases ADMA AsymetricDiMethylArginine

Böger H. Cardiovasc. Res. 2003 ; 59 : 824-33

slide21

P : Périndopril

L : Losartan

B : Bisoprolol

Patients with essential hypertension – 4 weeks

Akira Ito et al. JpnCirc J 2001;65:775-8

slide22

Le stress oxydatif radicalaire : l'équilibre Redox

OX

RED

RED

OX

RED

OX

PATHOLOGIES

OX

Signalisation

Redox

Nutrition

Thérapeutique

RED

Quiescence

Adaptation

Prolifération

APOPTOSE

MITOSE

slide23

Balance inflammatoire

TNFa

IL-1

IL-8

IL-12

IL-15

IFNg

M-CSF

MCP-1

IL-18

IL-4

IL-13

IL-6

IL-10

TGFb

IL-18BP

slide25

Effet de différents IEC sur le taux d'apoptose endothéliale

P<0.001

P<0.001

Taux d’apoptose (%)

12

P<0.001

10.7

10

P<0.001

10.0

9.5

8.8

8

7.5

6

*

4

4.3

2

0.8

0

ramipril

quinapril

Apoptose

provoquée

contrôle

enalapril

perindopril

trandolapril

* P<0.001 vs apoptose provoquée

Ceconi C et al. CardiovascDrugsTher. 2007;21:423-429.

slide26

Cellules souches – Cellules progénitrices

Cellules

neuronales

Cellules

Progénitrices

Cellules

Exercice

sanguines

Cellules

Moelle

Périndopril

progénitrices

osseuse

Cartilage

os

Mésenchymateuses

Myocytes

(muscles)

Cellules

(cœur)

Transdifférenciation ?

Souches

(C.S.)

Cellules

(C.S.)

Progénitrices

M A P C

Multipotent

Cellules

Adult

Endothéliales

Progenitor

(vaisseaux)

Cells

Hematopoeitiques

slide27

CirculatingEPCs

vs. % of cells double positive for

C-Kit/CD34 in WKY Ctr

Isch

200

***

Ctr

150

100

***

***

***

50

0

SHR

SHR

Per

SHR

Los

WKY

SHR

SHR

Per

SHR

Los

WKY

* P <0.05 versus WKY; ***P <0.001 versus WKY; † P <0.05 versus SHR; *** P <0.001 versus WKY-Isch;

† P <0.05 versus SHR-Isch.

Limb Ischemia increased the number of circulating EPCs

Perindopril increased the number of circulating EPCs in the SHR

Losartan had no effect on the number of circulating EPCs

Sylvestre and Lévy. European Heart Journal Supp. (2009) ; 11 (supplement E) : E17-E21.

slide28

L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS

PROTECTION

PHARMACOLOGIQUE

PERINDOPRIL

slide29

Sous PERINDOPRIL:Inhibition adaptée du SRAMise en jeu des processus de protection vasculaireA court termeA long termeProtection sur les endothéliumsAction sur les NO synthasesAction sur les potentiels RedoxMobilisation des cellules progénitrices endothéliales