1 / 32

Персонализированный подход к терапии СТАТИНАМИ

к.м.н. доц. Загородникова К.А. д.м.н. проф. Бурбелло А.Т. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. Персонализированный подход к терапии СТАТИНАМИ. XIV международный конгресс МОО 8 декабря 2011 г., Москва. Статины. Целевые показатели ЛПНП – 1/3 пациентов

peta
Download Presentation

Персонализированный подход к терапии СТАТИНАМИ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. к.м.н. доц. Загородникова К.А. д.м.н. проф. Бурбелло А.Т. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Персонализированный подход к терапииСТАТИНАМИ XIV международный конгресс МОО 8 декабря 2011 г., Москва

  2. Статины • Целевые показатели ЛПНП – 1/3 пациентов • Целевые показатели ЛПНП – 18% у пациентов с ИБС • (Pearson et al. (L-TAP), 2000)

  3. Безопасность статинов • повреждение мышечной ткани – 10-15% • Harper et al. 2007 • Рабдомиолиз (повышение КФК > 10 раз; миоглобин в моче) – 1,6 случаев на 100 000 пациент-лет • Law et al. 2006

  4. Предполагаемые механизмы • Нарушение физиологической роли ГМГ КоА редуктазы • Снижение клеточного ХС, изменение функции мембран гепатоцитов • Нарушение митохондриального дыхания посредством Q10 • Снижение ключевых изопреноидов – апоптоз миофибрилл Vaklavas et al., 2009

  5. Лечебные и побочные эффекты зависят от концентрации статинов в клетках печени

  6. лекарство лекарство лекарство OATP2B1 OATP1B1 OATP1B3 желчь гепатоцит MRP2 BSEP BCRP желчь MDR1 MDR3 MRP3 OCT1 OAT2 кровь

  7. Переносчик органических анионов OATP1B1 • Желчные кислоты • Гормоны щитовидной железы • Метотрексат • Статины • Аторвастатин • Церивастатин • Правастатин • Розувастатин • Симвастатин (?)

  8. Ген OATP1B1 (хромосома 12) • Единичные нуклеотидные полиморфизмы – изменение структуры конечного продукта • 14 полиморфизмов • Для европейцев – 388A/G; 521T/C; 463C/A с частотой 2-5% 388 A/G - *1B 521 C/T - *5 388 A/G + 521 C/T - *15

  9. Значение для эффективности статинов • Генотип 521 ТС – меньшее снижение ЛПНП по сравнению с ТТ (-16,5% vs -22,3%, р<0,05) – Tachibana-Limori, 2004 г. • 16660 пациентов, симвастатин 40 мг, 4-6 недель – снижение ЛПНП на 1,28% меньше с каждой копией 521С(Heart protection study collaborative group, Lancet 2004)

  10. Симвастатин-индуцированная миопатия и OATP1B1*5 гепатоцит Кумулятивный процент пациентов, с диагностированной миопатией СС СТ Мембрана кишечника ТТ кровоток Элиминация с желчью Элиминация почками Лет с начала терапии 80 мг симвастатина TAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA Link et al 2008

  11. Может ли знание генетики предотвратить риск? > 800 предполагаемых полиморфизмов, вовлеченных в НПР – доказательства в КИ – для нескольких Варфарин (CYP2C9 VKORC1) Абакавир (HLA B*5701) Симвастатин (OATP1B1*5) Becquemont 2009

  12. Дозовые режимы в зависимости от генотипа SLCO1B1 *5 Niemi, 2010

  13. Белок устойчивости к раку груди (BCRP) • ABCG2, 421C>A частота 10-15% (Европейцы); 25-35% (азиаты); 0-5% (Африка) • 421АА – повышение AUC розувастатина (144%), симвастатина (111%), аторвастатина, флувастатина (72%) Нет данных о клинической эффективности

  14. симвастатин кишечная абсорбция (60-85%) неактивные метаболиты 80% pgp Активация и экстракция CYP3A4(5) CYP2C8 активные Метаболиты 5% подавление Связь с белками плазмы – 95% Короткий период полувыведения кровоток ГМГ-КоА-редуктаза CETP (белок-переносчик ХС эфиров) ХС ЛПВП ЛПОНП Apo-E гепатоцит

  15. генетические полиморфизмы,связываемые с индивидуальными различиями в ответе на терапию статинами • OATP • BCRP • MDR (pgp) • CYP3A4, 3A5, 2D6, 2C8 • Убихинон (коензим Q10) – связь с миопатией • Фармакодинамика: • Аполипопротеин Е (APO-E) • Белок-переносчик холестериновых эфиров (CETP) • Ген ГМГ Ко-А редуктазы

  16. Что включать в рекомендации персонализированной терапии?

  17. Проспективное исследование: • Пациенты с показаниями к статинам • Контроль липидограммы, КФК, АЛТ через 2 и 4 недели • Контроль питания для контроля поступления ХС с пищей • CYP3A5, BCRP, OATP1B1, PgP • Группа с ингибиторами CYP3A5 Формулировка алгоритма подбора доз Проспективная валидация алгоритма в двух рандомизированных группах

  18. Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А. 2011 (не опубликовано)

  19. Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А. 2011 (не опубликовано)

  20. Симвастатин-лактон Симвастатин-кислота (активный) CYP3A4 CYP2C8 CYP3A4 Неактивные/умеренно активные метаболиты

  21. CYP3A5 + CYP3A5 - Изменение холестерина через 28 дней применения 20 мг симвастатина у 60 пациентов Загородникова К.А. 2011 (не опубликовано)

  22. Негенетические причины индивидуальной чувствительности к статинам

  23. Взаимодействия статинов на уровне цитохромов макролиды Верапамил дилтиазем Кетоконазол Амиодарон грейпфрут Повышение концентраций статинов CYP3A4 статин метаболит гепатоцит Neuvonen et al/ 2006

  24. 5 пациентов с одновременным применением статинов и ингибиторов CYP3A • Тенденция к повышению КФК на 2й неделе лечения

  25. Взаимодействия статинов на уровне цитохромов Рифампицин Карбамазепин Зверобой снижение концентрациистатинов CYP3A4 статин метаболит гепатоцит Neuvonen et al/ 2006

  26. Взаимодействие статинов на уровне переносчика Повышение концентраций симвастатина в плазме oatp1b1 симвастатин гемфиброзил гепатоцит Снижение эффекта симвастатина

  27. Частота миопатий при приеме статинов • В 10 раз выше при одновременном приеме верапамила • Может быть еще выше при одновременном приеме коназолов – следует избегать комбинации (Neuvonen et al.2006)

  28. Влияние статинов на другие препараты • Повышение концентраций: • Дигоксина (pgp) • Терфенадина (3А4) • Мидазолама (3А4) • Снижение концентраций клопидогрела

  29. Варфарин всасывание: холестирамин метаболизм в печени: флувастатин, Розувастатин, Гемфиброзил МНО

  30. Выводы • Эффективность и безопасность статинов могут зависеть от разных факторов индивидуальной чувствительности • CYP3A5 – фактор эффективности, но не безопасности • OATP – фактор и эффективности, и безопасности • Взаимодействия – вероятно фактор безопасности (клиническая значимость требует уточнения • В н.вр. доказана ТОЛЬКО клиническая роль OATP в безопасности статинов

  31. НПР – вершина айсберга индивидуальной чувствительности к терапии • Фармаконадзор – система сбора и анализа информации о неблагоприятных побочных реакциях ЛС • Источник информации – спонтанные сообщения от врачей/обязательные сообщения от фирм-производителей • Статины – 4 сообщения (1,4%) (РЦ МБЛС СПб) • Гепатотоксичность – 3 • Повышение глюкозы крови – 1

  32. ksenia.zagorodnikova@gmail.com Тел/факс: (812) 543 05 22 Благодарю за внимание Исследования поддержаны грантом президента РФ МК-5049.2011.7

More Related