ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) AND DRUG ALLERGY

1. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) AND DRUG ALLERGY Achara Srisodsai, Ph.D. Department of Toxicology Faculty of Pharmaceutical Sciences Khon Kaen University

2. วัตถุประสงค์รายชั่วโมงวัตถุประสงค์รายชั่วโมง • เพื่อให้เข้าใจความหมายของอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา • เพื่อให้เข้าใจถึงการจำแนกประเภทของ ADRs • เพื่อให้เข้าใจถึงกลไกการเกิด ADRs ประเภทต่างๆ • เพื่อให้เข้าใจความหมายของอาการแพ้ยา • เพื่อให้เข้าใจลักษณะและกลไกการแพ้ยา • เพื่อให้เข้าใจถึงอาการแพ้ยาที่เกิดขึ้น

3. OVERVIEW • ADRs • Definition • Classification of ADRs • Mechanisms • Drug allergy • Characteristics • Mechanisms • Clinical Manifestation

4. THE FIRST APPEARANCE OF THALIDOMIDE 'Thalidomide Babies'

6. First appeared in Germany on 1st October 1957. • As a sedative with apparently remarkably few side effects. • Prescribing to pregnant women to help combat morning sickness. • The tests were conducted on rodents which metabolise the drug in a different way to humans. • Later tests on rabbits and monkeys produced the same horrific side effects as in humans. Thalidomide

7. Towards the end of the fifties, children began to be born with shocking disabilities. • Probably the most renowned is Phocomelia, the name given to the flipper-like limbs which appeared on the children of women who took thalidomide. • Babies effected by this tragedy were given the name 'Thalidomide Babies'.

8. Why drugs can cause tragedy?

9. Compound Success Rates By Stages Compound Success Rates by Stage Discovery (2-10 Years) 5,000-10,000 screened Preclinical Testing Laboratory and animal testing Phase I20-80 healthy volunteers used to determine safety and dosage 250 Enter preclinical testing Phase II100-300 patient volunteers to look for efficacy and side effects Phase III1,000-5,000 patient volunteers used to monitor adverse reactions to long-term use 5 Enter clinical testing FDA Review/Approval Additional post-marketing testing Years 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1 Approved by the FDA Postmarketing survillence

10. Limitations of premarketing clinical trials • Short duration— effects that develop with chronic use or • those that have a long latency period are impossible to • detect. • Narrow population— generally do not include special groups (e.g., children, elderly), to a large degree, and are not always representative of the population that may be exposed to the drug after approval.

11. Summary of time lags after U.S. marketing before adverse drug reactions were widely recognized Adverse Reaction Drug Time Lag (yr) Pulmonary embolism Oral contraceptives 3 Myocardial infarction Oral contraceptives 5 Deaths from asthma Sympathomimetic aerosols 4 Jaundice Halothane 7 Colitis Lincomycin 6 Colitis Clindamycin 5 Aplastic anemia Phenylbutazone 6 Venning, GR. Br. Med. J. 286:365-368, 1983

12. Limitations of premarketing clinical trials • Narrow set of indications— those for which efficacy is being studied and do not cover actual evolving use. • Small size(generally include 3,000 to 4,000 subjects) — effects that occur rarely are very difficult to detect.

13. Number of patients to be observed to detect Incidence of ADR1, 2 or 3 cases of ADR 1 2 3 1 in 100 300 480 650 1 in 200 600 960 1,300 1 in 1,000 3,000 4,800 6,500 1 in 2,000 6,000 9,600 13,000 1 in 10,000 30,000 48,000 65,000 Required sample size for detecting a rare adverse drug reaction

14. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs)

15. What is ADR? WHO:Any response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapyof disease, or for the modification of physiological functions.

16. Excluding………. • Therapeutic failures • Intentional and accidental overdose • Drug abuse • Errors in drug administration

17. Adverse Product Reaction (APR) - อาหาร, สารเสพติด, เครื่องสำอาง Adverse Drug Events (ADEs) - เหตุการณ์ หรือผลการรักษาที่เลวลงหลังการใช้ยา Risk assessment of drug • - กระบวนการทางวิทยาศาสตร์ที่ใช้สืบค้นและประเมินโอกาสและผลกระทบจากการใช้ยา • ประกอบด้วยการบ่งชี้ถึงอันตราย, การประเมินความสัมพันธ์ขนาดยาที่ได้รับกับ • ผลการตอบสนอง, การประเมินโอกาสการได้รับ, การอธิบายลักษณะความเสี่ยง

18. Classification of Adverse Drug Reactions

19. Classification of Adverse Drug Reactions จำแนกตามความรุนแรงของอาการ (Severity classification) 1.รุนแรงน้อย (Mild) อาการไม่พึงประสงค์ ที่ไม่รุนแรงไม่ต้องการการรักษาใด ๆ2.รุนแรงปานกลาง (Moderate) อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดแล้วต้องมีการปรับเปลี่ยนหรือหยุดการใช้ยานั้น3.รุนแรงมาก (Severe) อาการไม่พึงประสงค์ขั้นรุนแรงที่อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต

20. Serious adverse events: • เสียชีวิต (fatal) • ภาวะวิกฤติ (life-threatening) • พิการ (disabling) • ต้องรับการรักษาในโรงพยาบาลนานขึ้น (prolongs hospitalization) • ก่อความพิการต่อทารกในครรภ์โดยกำเนิด (congenital anomaly) • จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันผลเสียอย่างถาวร (requires intervention)

22. อาจจะใช่ (Possible)เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่อาจสอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา แต่อาการแสดงออกนั้นมีความเกี่ยวพันกับภาวะโรคของผู้ป่วยเช่น อาการแทรกซ้อน • - ไม่น่าใช่ (Doubtful/ Unlikely)เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาไม่สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา

23. จำแนกตามตัวอักษร • Type A (augmented/predictable) • - สามารถคาดการณ์ได้ล่วงหน้าและมีความสัมพันธ์กับขนาดการใช้ยา • เช่น ภาวะความดันโลหิตต่ำจากการใช้ยาลดความดันเลือด • Type B (bizarre/unpredictable) • - ไม่สามารถคาดการณ์ได้ล่วงหน้าเนื่องจากความผิดปกติที่เกิดขึ้นไม่ความสัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา • - พบในประชากรส่วนน้อย และอาจมีความเกี่ยวข้องกับความแตกต่างทางด้าน • พันธุกรรม

24. 3. Type C (chronic) -เกิดขึ้นภายหลังจากการใช้ยาติดต่อกันเป็นระยะเวลายาวนาน แต่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าได้ เช่น อาการติดยากลุ่ม Benzodiazepines 4. Type D (delayed) - เป็นการเกิดอันตรายจากการใช้ยาแบบมีระยะแฝงนาน เช่น การก่อมะเร็ง หรือ การก่อความพิการต่อทารกในครรภ์ 5. Type E (end-of-treatment) -อาการเกิดภายหลังการหยุดใช้ยา (withdrawal) อย่างกะทันหัน

25. Type A (augmented/predictable) reactions • Expected extensions of an individual drug’s known pharmacologic properties and are responsible for the bulk of ADEs encountered. • Even though their incidence and morbidity is high, they are rarely life-threatening, although they can produce significant disability.

26. Causes of Type A reactions 1. Pharmaceutical causes - Drug quantity - Drug release e.g. Osmosin® (slow release indomethacin) GI bleeding 2. Pharmacokinetic causes - Drug absorption - Drug elimination - Drug distribution - Drug metabolism 3. Pharmacodynamic causes - Drug receptors - Homeostatic mechanisms - Disease

27. Pharmacokinetic causes • Drug absorption • การเพิ่มการดูดซึมยา เช่น การได้รับยา digoxinร่วมกับatropineทำให้ร่างกายดูดซึม digoxinได้มากกว่าปกติ (ADR?) • Drug distribution • Tetracyclineในเด็กเล็กมีโอกาสทำอันตรายต่อโครงสร้างของกระดูกและฟันได้มากกว่าในผู้ใหญ่

28. Drug excretion • การใช้ยา aspirin สามารถรบกวนการขับถ่ายพวก organic acidเช่น urate ออกจากร่างกายทางไต ผู้ป่วยจึงมีโอกาสเกิดภาวะ hyperuricemia • Drug metabolism • Paracetamolเมื่อใช้ในขนาดปกติ หรืออยู่ในรูป unchanged form จะมีโอกาสเกิดพิษได้น้อย แต่ส่วนน้อยเมื่อยาถูกเปลี่ยนแปลงโดย CYP2E1จะเกิด toxic metaboliteที่มีพิษร้ายแรงต่อตับ

29. Paracetamol Metabolism Sulphate conjugation Glucuronide conjugation 50-60% 25-35% CYP 2E1 N-acetylbenzoquinoimine (NAQI) GSH Covalently-bound paracetamol Glutathione conjugation 2-4% Cell macromolecule Mercapturic acid conjugates excreted in urine Hepatotoxicity

30. Factors predisposing to pharmacological adverse drug reactions Factor Example Toxicity Mechanism Pharmaceutical Osmosin Gastrointestinal Release of high (slow release bleeding concentrations of indomethacin)active drug locally in GI Pharmacokinetic* Digoxin Digoxin toxicity Decreased elimination (nausea, arrhythmias) if renal function is impaired Pharmacodynamic Indomethacin Left ventricular Water and sodium failure retention Drug-drug TerfenadineTM Prolonged QT Inhibition of interaction* Erythromycin interval and metabolism of torsades de terfenadine by pointes erythromycin *Can affect absorption, distribution, metabolism, or excretion.

31. Ways to minimize both pharmacokinetically- and • pharmacodynamically-derived ADEs include • Understanding the pharmacology of the drug • being prescribed • Monitoring drugs with a narrow therapeutic • window • Avoiding polypharmacy whenever possible

32. Type B (bizarre/unpredictable) reactions • Type B reactions include idiosyncratic reactions, • immunologic or allergic reactions (e.g.anaphylaxis), • and carcinogenic/teratogenic events. • While uncommon, are often among the most • serious and potentially life-threatening of all • ADEs, and are a major cause of important • drug-induced disease.

33. Mechanisms of Type B reaction • Receptor abnormality —malignant • hyperthermia with general anesthetics • Autosomal dominant genetic disorder of SM • Mutation in the gene loci corresponding to • skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1), • the calcium release channel of sarcoplasmic • reticulum. • Tachycardia, HT, severe muscle rigidity, • hyperthermia

34. Abnormal biological system unmasked by • drug —primaquine induced haemolysis in • patients deficient in glucose 6-phosphate • dehydrogenase

35. Genetic heterogeneity among affected individuals with • over 400 variants of the enzyme identified. • - The severity of the problem can vary from hemolysis even in the • absence of oxidative stress to hemolysis only on exposure • to mild to marked oxidant stress.

36. Abnormalities in drug metabolism • - Atypical pseudocholinesterase • ในผู้ป่วยที่ใช้ succinylcholine เกิดภาวะ prolong apnea เพราะ cholinesterase ทำงานแบบผิดปกติจึงไม่สามารถกำจัดยาออกได้ตามอัตราเร็วของคนปกติได้ Atypical ChE มี affinity ต่อ substrate ต่ำทำให้ half life นาน • - Polymorphism drug oxidation • เช่น CYP2D6 polymorphism (debrisoquine/sparteine) • CYP2C19 polymorphism (Mephenyltoin)

38. ตารางเปรียบเทียบ Type A และ Type B ADRs Type A Type B 1. Predictability 2. Dose-dependent 3. Incident 4. Mortality 5. Treatment 6. Pharmacological basis 7. Seriousness Yes No Yes No Common Rare No Yes Adjust dose No Yes No No Yes

39. Summary points • Adverse drug reactions are a common clinical problem • They are diagnosed on clinical grounds from the temporal • relation between the start and finish of drug treatment • and the onset and offset of the reaction • Pharmacological adverse reactions are generally • dose-dependent, related to the pharmacokinetic properties • of the drug, and resolve when the dose is reduced

40. Idiosyncratic adverse reactions are not related to the • known pharmacology of the drug, do not show any • simple dose-response relation, and resolve only when • treatment is discontinued • Vigilance by clinicians in detecting, diagnosing, and • reporting adverse reactions is important for continued • drug safety monitoring

41. Drug allergy อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการที่ยาไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยทำให้เพิ่มการสร้างสารantibodyมากขึ้น หรือเกิดจากการที่เซลล์เม็ดเลือดขาวมีความไวต่อการตอบสนองของยามากขึ้น

42. ลักษณะที่สำคัญของการแพ้ยาลักษณะที่สำคัญของการแพ้ยา • เป็นอาการที่ไม่เคยเกิดขึ้น จากการใช้ยาชนิดนั้นในครั้งก่อน • มีระยะแฝงช่วงหนึ่ง • ขนาดน้อยหรือขนาดปกติที่ใช้เพื่อการรักษา • อาการไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา • พบในประชากรกลุ่มน้อย • อาการเกิดมีลักษณะเฉพาะ • บางรายตรวจพบ Ab หรือ T-lymphocyte • ยาที่มีโครงสร้างทางเคมีใกล้เคียงกันจะทำให้เกิดการแพ้แบบเดิม

43. คุณสมบัติของยาที่ทำให้เกิดการแพ้ได้บ่อยคุณสมบัติของยาที่ทำให้เกิดการแพ้ได้บ่อย 1.มีขนาดหรือน้ำหนักโมเลกุลมาก เช่นสารชีววัตถุหรือยาที่ทำจากโปรตีน ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นแอนติเจนไปกระตุ้น การทำงานของสารantibodyและทำให้เกิดอาการแพ้ได้โดยตรง 2. มี Reactive metaboliteที่ทำให้เกิดการแพ้ โดยสาร metaboliteสามารถรวมตัวกับโปรตีนได้ง่ายขึ้นหรือ มีความไวต่อปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้น e.g. penicillin 3.มีสารที่ทำให้แพ้ที่เกิดจากการสลายตัวของยา เช่นpenicillenic acid, pennicilloic acid

44. 4.เกิดpolymerization ได้ง่าย ยาเตรียมบางชนิดเกิดขบวนการ polymerization ทำให้ได้เป็นสารใหม่ที่มี โมเลกุลใหญ่มากขึ้น เช่น ampicillin 5. มี contaminants or additivesที่ทำให้เกิดการแพ้ เช่นโปรตีนที่เกิดระหว่างขบวนการผลิต benzylpenicillin สามารถรวมตัวกับ ยาได้สารเชิงซ้อน ในรูป pennicilloylated protein 6.มีโครงสร้างใกล้เคียงกับยาที่เคยแพ้มาก่อน เช่นpenicillins, cephalosporins

45. กลไกของการแพ้ยา Type I— Anaphylactic/ Immediate type (e.g., Penicillin, insulin urticaria or anaphylaxis) Type II — Cytotoxic type (e.g., drug-induced haemolytic anaemia or thrombocytopenia [reduced platelets]) Type III — Immune complex type (e.g., serum sickness-like drug reactions) Type IV — Cell-mediated or delayed hypersensitivity (e.g., neomycin contact dermatitis)

46. Type I: Anaphylactic/Immediate type • เกิดขึ้นรวดเร็ว และรุนแรง • กลไกการเกิดจากยาทำหน้าที่เป็น Ag เข้าทำปฏิกิริยากับ IgE ที่อยู่บนผิวนอกของ mast cells และ basophils • Systemic anaphylaxis, ลมพิษ, หืดชนิดภูมิแพ้, angioneurotic edema

47. Type II: Cytolytic Reactions • เกิดจากการทำลายของเซลล์ของระบบเลือดเป็นส่วนใหญ่ • hemolytic anemia, thrombocytopenia, granulocytopenia Phagocytes binding to the Fc portion of the IgG and discharge their lysosomes causing cell lysis. The Fab of IgG reacts with epitopes on the host cell membrane. Phagocytes bind to the Fc portion.

48. Type III: Immune Complex Reactions • ยาจะทำปฏิกิริยากับ IgGได้เป็นสารประกอบเชิงซ้อน immune complexes • แล้วกระตุ้นระบบ complementทำให้เกิดการทำลายเซลล์ หรือเนื้อเยื่อ • Glomerulonephritis

49. IgG และ IgM ทำปฏิกิริยากับ antigen ที่จำเพาะในกระแสเลือดแล้วเกิด immune complex ไปตกตะกอนสะสมอยู่ในหลอดเลือดตามอวัยวะต่างๆในร่างกาย

50. จากนั้นมีการกระตุ้น complement ทำให้เม็ดเลือดขาวมาชุมนุมกันและจับกินเพื่อกำจัด antigen นั้น เม็ดเลือดขาวและ phargocyte ที่มารวมกันนั้นจะหลั่ง lysosomal enzyme ทำให้เกิดขบวนการอักเสบและทำลายเนื้อเยื่อใกล้เคียงอวัยวะนั้นๆ • ถ้าปฏิกริยาเกิดเฉพาะที่เรียกว่า arthus reaction • ถ้าเกิดกับอวัยวะต่างๆทั่วร่างกายเรียกว่า serum sickness