OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005

1. OPPIOIDI • Farmacologia • Indicazioni • Effetti collaterali • Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10 febbraio 2007

2. Scelta terapeutica nel dolore oncologico TIPO DI DOLORE • Nocicettivo • Neuropatico • Misto • Incident • non incident • Breakthrough pain CARATTERE DEL DOLORE DISTRIBUZIONE DEL DOLORE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

3. Il paziente che soffre di dolore “related cancer”spesso ha una lunga esperienza su vari tipi di terapia fra cui operazionichirurgiche o terapia mediche dolorose. Il ricordo di questi eventi condiziona tutte le esperienze successive sia nell’accettazione di ulteriori trattamenti terapeutici sia nella percezione del pain relief in seguito alle terapie stesse. PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA Il medico deve calarsi nella soggettività del paziente, nella sua percezione del dolore e nella sua valutazione

4. Farmaci oppioidi Oppioidi deboli: Codeina, Tramadolo Oppioidi forti: Morfina, Meperidina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone, Buprenorfina, Idromorfone Oppioidi Agonisti: •Morfina •Codeina •Meperidina •Metadone •Fentanyl •Ossicodone Idromorfone Oppioidi Agonisti Parziali: • Buprenorfina • Tramadolo Oppioidi Agonisti-Antagonisti: • Pentazocina Antagonisti: Naloxone

5. OPPIOIDI E RECETTORI -agonisti puri: stimolano il loro recettore che viene attivato al massimo; rapporto dose-effetto lineare e non presentano “effetto tetto” (fentanyl, morfina, metadone, meperidina, ossicodone, levorfanolo) -agonisti parziali:agiscono sul recettore in modo sub massimale, per limitata efficacia; presentano “effetto-tetto” (codeina, tramadolo) -agonisti-antagonisti: agiscono su più recettori,comportandosi come agonisti su un recettore e antagonisti su un altro (pentazocina, buprenorfina, butorfanolo, nalbufina,) -antagonisti: sono farmaci che occupano il recettore senza attivarlo; sono inoltre in grado di scalzare altri oppioidi agonisti occupando i loro siti; vengono pertanto utilizzati nei casi di sovradosaggio ( naloxone,naltrexone)

6. RECETTORI - 2 • I recettori µ1 sono in sede sovraspinale con attività prevalentemente analgesica. • I recettori µ2 sono responsabili prevalentemente degli effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione respiratoria, effetti gastroenterici e cardiocircolatori) • I recettori K sono in sede spinale, corticale e viscerale e sono responsabili di effetti analgesici e cardiocircolatori e collateralmente di sedazione e miosi. • I recettori delta sono in sede spinale con attività analgesica • I recettori sigmasono responsabili di disforia, allucinazioni e stimolazione respiratoria e circolatoria (effetto antianalgesico)

7. I

11. Passaggio della BEE • Ridotto peso molecolare • Lipofilia ( transito più rapido per molecole liposolubili) • Basso grado di ionizzazione • Scarso grado di legame proteico ( la frazione libera supera la BEE)

12. Passaggio della BEE e Lipofilia Sistema vascolare Sistema nervoso Centrale MORFINA idrofila MORFINA FENTANYL lipofilo FENTANYL

13. EFFETTI SUL COMPORTAMENTO • Soggetto con dolore: sedazione-sonnolenza-euforia (aumentata vigoria fisica e lucidità mentale)-sensazione di benessere-senso di pesantezza alle gambe e alle braccia • Soggetto senza dolore: stato disforico-ansia-paura-nausea-capogiri dolori addominali e sudorazione( a dosi elevate apatia-vuoto mentale-difficoltà alla concentrazione)

14. Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose • Nausea/vomito • Sedazione/sonnolenza • Secchezza delle fauci • Stipsi • Prurito Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento • Stipsi • Secchezza delle fauci • Ritenzione urinaria Effetti neurotossici • sedazione • allucinazioni • iperalgesia, allodinia • mioclono • alterazioni cognitive • disforia • depressione respiratoria • miosi

15. Sintomi causati da comorbidità o da altri farmaci che possono simulare tossicità da oppioidi Evento avverso Comorbidità/Effetti indotti da altri farmaci CONFUSIONE MENTALE METASTASI ALK SNC TURBE COGNITIVE ALTERAZIONI METABOLICHE DISIDRATAZIONE/DISIONIA ISUFF. RENALE/EPATICA SEPSI FARMACI ATTIVI SUL SNC NAUSEA, VOMITO IPERTENSIONE ENDOCRANICA INSUFF. RENALE/EPATICA IPERCALCEMIA OCCLUSIONE INTESTINALE CHEMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA STIPSI FARMACI: CALCIOANTAGONISTI, TRICICLICI, ALCALOIDI

16. Il più famoso mito sugli oppioidi è la depressione respiratoria E’ la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara Depressione respiratoria • Non si manifesta se gli oppioidi sono adattati correttamente • C’è un antitodo: il naloxone (Narcan) • In caso di iperdosaggio l’attività dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, e l’interessamento della corteccia avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro divengano, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività. • Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo !

17. Strategia per il controllo degli effetti collaterali da oppioidi 1. Riduzione della dose • di circa 10-20 % della dose precedente • valutando il quadro clinico nell’ambito delle 24-48 ore • considerare la modalità di rilascio del farmaco (IR/SR) • Attenzione ai pz anziani, disidratati, con funzionalità epatica e/o renale ridotta. 2. Idratazione del paziente • se pz disidratato con oligo-anuria è necessario un immediato ripristino del bilancio idrico, iniziando per via endovenosa, ma proseguendo anche per ipodermoclisi nei giorni successivi fino alla certezza di un recupero delle capacità di assunzione dei liquidi per os. 3. Sospensione di 1-2 somministrazioni • utile soprattutto quando si usa il metadone • eventualmente aumentando l’intervallo di tempo tra le somministrazioni • rivedendo il dosaggio complessivo giornaliero

18. 4. Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi • utile in situazioni di sovradosaggio (errore posologico) o di accumulo acuto e grave con rischio di depressione respiratoria • grave bradipnea • stato di coscienza obnubilato • miosi • iperidrosi • cianosi 5. Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che interagiscono con gli oppioidi • morfina + BDZ: interazioni con lo stato cognitivo e riduzione dell’effetto analgesico • metadone + carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina: crisi di astinenza • tramadolo + carbamazepina: aumenta il metabolismo del tramadolo che comporta la necessità di aumentare le dosi

19. 6. Somministrazione di farmaci sintomatici sugli effetti indesiderati • Stipsi: incremento dell’idratazione e somministrazione di farmaci lassativi (lassativi osmotici e derivati della senna) • Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici (alizapride cloridrato, metoclopramide, alloperidolo, scopolamina, ondansetron) • Depressione respiratoria: da trattare con naloxone ev 7. Cambiamento della via di somministrazione degli oppioidi • quando dati per os gli oppioidi possono dare con maggiore frequenza la comparsa di effetti GE poiché raggiungono direttamente ed in misura più considerevole i recettori lì collocati • il cambiamento della via di somministrazione in particolare da orale a parenterale o transdermica può ridurre la tossicità indotta dagli oppioidi anche per la dimostrata minore produzione dei metaboliti attivi

20. 8. Rotazione degli oppioidi o switching: • quando ? • • Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il paziente. • • Il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile aumentare la dose di oppioide a causa degli effetti collaterali. • • Il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il continuo incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti collaterali severi. • perché ? • • migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all’esistenza di una tolleranza crociata incompleta tra i diversi oppioidi • come ? • • da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista • da un oppioide forte ad un altro oppioide forte • • si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide (dose equivalente meno il 30 %)

25. Vantaggi: conveniente, relativamente sicura, economica Limiti: inizio d’azione lento, vari fattori possono influenzare la velocità e l’entità dell’assorbimento, effetto di primo passaggio (le sostanze assorbite dal tratto GI passano direttamente al fegato attraverso il circolo portale; alcuni farmaci sono prontamente estratti ed intensamente metabolizzati nel corso del “primo passaggio” attraverso il fegato, cosicché quantità molto piccole di farmaco attivo raggiungono il circolo sistemico) ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

27. Vantaggi: inizio d’azione rapido, controllo della grandezza e della durata della risposta, aggira l’effetto di primo passaggio Limiti: durata d’azione più breve, aumentato rischio di effetti collaterali, necessità di asepsi Per questa via di somministrazione non contano lipofilia e la grandezza della molecola; può essere somministrata qualsiasi sostanza, con il limite della solubilità nel solvente. ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

28. BIODISPONIBILITA’: ammontare dell’assorbimento di un farmaco somministrato per una determinata via di somministrazione, in confronto con la somministrazione endovenosa.

29. Vantaggi: consentono la somministrazione efficace di farmaci che non possono essere somministrati per via orale (es: quelli altamente polari) Limiti: può verificarsi ritardo nell’assorbimento in presenza di rallentamento del circolo (es: ipertermia, ipovolemia, vasocostrizione periferica), con comparsa del picco analgesico più lunga rispetto alla via endovenosa (ma più breve della via orale), dolore susseguente all’iniezione. ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

30. Vantaggi: inizio rapido d’azione (superficie di assorbimento riccamente vascolarizzata dalla quale i farmaci possono passare direttamente in circolo col processo di diffusione passiva), minima inattivazione epatica “di primo passaggio” (l’assorbimento avviene nel circolo venoso sistemico e non nel circolo portale) Limiti: solo per molecole liposolubili, irritazione della mucosa a seguito di somministrazioni ripetute ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

31. Vantaggi: può essere utilizzata nel paziente che non collabora o con perdita di coscienza, ridotta inattivazione epatica di “primo passaggio” (il sangue che defluisce dalla parte inferiore del retto evita in gran parte il fegato). Limiti: sebbene il retto sia fornito di una ricca rete vascolare, l’assorbimento è lento (per assenza dei villi e per la superficie di assorbimento limitata) ed erratico. ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

32. Vantaggi: comodità di somministrazione, minima oscillazione dei livelli ematici, ridotto effetto di “primo passaggio” Limiti: - il farmaco deve essere notevolmente liposolubile e a basso PM - all’inizio della terapia il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di - costo ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE diverse ore TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

33. buprenorfina fentanil

34. Vantaggi: assorbimento rapido, passa la BBB in 3-5 minuti, comodità di somministrazione, minimo effetto di “primo passaggio”, Limiti: possibile solo con farmaci altamente liposolubili ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

35. Vantaggi: possibilità di generare analgesia profonda, possibilità di somministrare anche molecole poco lipofile che passano in minima quantità la BBB Limiti: difficoltà della manovra medica, possibili effetti collaterali (depressione respiratoria) ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

36. Implica il passaggio di un farmaco dal compartimento vascolare ai tessuti, attraverso la barriera sangue-tessuto costituita dalla parete dei capillari (strato di cellule endoteliali e membrana basale sottostante). È influenzato da: • 1) legame con le proteine plasmatiche • I farmaci si legano alle proteine plasmatiche (ALBUMINA lega i farmaci acidi, 1-GLICOPROTEINA ACIDA o AAG lega quelli basici). Maggiore è la lipofilia, maggiore sarà il legame con le proteine plasmatiche. • I livelli di proteine plasmatiche influenzano la cinetica: • - livelli di proteine plasmatiche ridotti: maggior quantità di farmaco libero capace di raggiungere il sito effettore. • livelli di proteine plasmatiche elevati: minor quantità di farmaco libero. La concentrazione di AAG aumenta in seguito a trauma, interventi chirurgici, tumori e malattie infiammatorie croniche. DISTRIBUZIONE

37. 2) accumulo nei tessuti Dal sangue, la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche si distribuisce ai compartimenti tissutali come i muscoli scheletrici ed il tessuto adiposo. I due fattori che influenzano questo processo sono: - perfusione tissutale: un rallentamento del circolo può determinare una diminuita captazione tissutale e conseguenti concentrazioni plasmatiche di un farmaco eccessivamente elevate. - lipofilia del farmaco: è un fattore critico nel determinare la velocità e il grado di equilibrio del farmaco con i tessuti; a differenza dei farmaci acidi, le sostanze debolmente basiche hanno quantità apprezzabili della forma non ionizzata a pH fisiologico, con marcato accumulo tissutale. DISTRIBUZIONE

39. Le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche ostacolano la loro eliminazione dall’organismo. Le reazioni metaboliche (di biotrasformazione) danno origine a prodotti più polari prontamente escreti dall’organismo. In generale, all’interno di una determinata serie omologa di sostanze, l’aumento della liposolubilità è associato ad un maggior contributo del metabolismo epatico all’eliminazione, cui corrisponde un minor contributo dell’escrezione renale. METABOLISMO

40. Il metabolismo converte farmaci lipofili in metaboliti più idrosolubili, facilitando quindi il processo di eliminazione. • Reazioni di fase I • ossidazione • riduzione • idrolisi • Reazioni di fase II • acetilazione • glucuronidazione • solfatazione • metilazione • Il metabolismo può anche: • convertire profarmaci in composti terapeuticamente attivi • formare metaboliti tossici

41. Rappresenta una superfamiglia di enzimi microsomiali deputati al metabolismo dei farmaci; sono gli enzimi che catalizzano il metabolismo di fase I. • Sono coinvolti nell’80% del metabolismo ossidativo dei farmaci e nell’eliminazione del 50% dei farmaci utilizzati. • Si trovano a livello epatico, ma anche il duodeno e digiuno e, in misura minore, l’ileo contengono quantità significative di alcune isoforme del CYP450. • Sono sottoposti a polimorfismo genetico. CITOCROMO P450

42. - Sono state identificate 78 varianti di questo enzima • Presenza di 3 fenotipi: • 1) metabolizzatori lenti (due alleli con funzionalità assente o ridotta); avranno alte concentrazioni plasmatiche ed una più alta incidenza ADR • 2) estensivi (portatori di geni omozigoti od eterozigoti per il gene WT) • 3) ultrarapidi (portatori di geni duplicati o multiduplicati; da 3 a 13 geni); avranno basse concentrazioni plasmatiche, e quindi una minor efficacia. • - CYP450 1A2 • CYP450 2B6 • CYP450 2C9 • CYP450 2D6 • CYP450 2E1 • CYP450 3A CITOCROMO P450

43. CYP2D6 3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti 1-7% dei caucasici e >25% degli etiopici: metabolizzatori rapidi 75% della popolazione: metabolizzatori ultrarapidi

44. Gli oppioidi, dopo essere stati convertiti in molecole maggiormente idrosolubili, vengono escreti a livello renale. Alcuni oppioidi vengono in piccola parte escreti dal rene in forma immodificata. Gli oppioidi ed i loro metaboliti possono accumularsi nella bile per passaggio attraverso la membrana delle cellule parenchimali epatiche, seguito da secrezione attiva nelle vie biliari. L’eliminazione con le feci è favorita dalla elevata polarità dei composti, che riduce al minimo l’entità del riassorbimento passivo attraverso la parete intestinale (CIRCOLO ENTEROEPATICO); questo processo è più rilevante per i farmaci sotto forma di coniugati di fase II facilmente idrolizzabili (può ritardare l’eliminazione della morfina) ESCREZIONE

46. Neonati e bambini • - immatura funzionalità degli enzimi epatici • ridotta quantità di proteine plasmatiche • elevata percentuale di acqua corporea e bassa percentuale di tessuto adiposo • modifiche nella funzione gastrointestinale • funzione renale immatura • maggior sensibilità agli oppiodi FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

47. Anziani • ridotta percentuale di acqua corporea ed aumento della percentuale di tessuto adiposo • riduzione dei livelli di albumina ed aumento dell’1-glicoproteina acida • minor potere legante delle proteine plasmatiche • riduzione della funzionalità epatica e renale • modifichedell’affinità e della popolazione recettoriale • diminuita produzione di neurotrasmettitori FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

48. MALATTIE EPATICHE • - riduzione del flusso ematico al fegato (cirrosi, insufficienza cardiaca congestizia) • riduzione della capacità farmaco-metabolizzante (epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare, avvelenamento da metalli pesanti) • riduzione delle proteine plasmatiche circolanti • Aumento delle concentrazioni degli oppioidi con aumento dell’effetto farmacologico e possibile tossicità (per i profarmaci si ha invece mancanza di attività). • MALATTIE RENALI • - insufficienza renale (riveste un ruolo più importante doposomministrazione continua di farmaco per l’accumulo di metaboliti che possono essere tossici: normeperidina e M6G). FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

49. [D] Inibitori 2D6 Chinidina Fluoxetina, Paroxetina Aloperidolo Clomipramina Inibitori 3A4 Azoli Macrolidi (escluso Azitro) Diltiazem, Verapamil Antiretrovirali (Delviradina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) Induttori 3A4 Rifamicine Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) Antiretrovirali (Efavirenz, Nevirapina) [D] [D]

50. FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Chinidina Fluoxetina Paroxetina Aloperidolo Clomipramina RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Ossicodone Tramadolo