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Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en Cáncer de Mama

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Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en Cáncer de Mama - PowerPoint PPT Presentation


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INSTITUTO Nacional de cancerología. Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en Cáncer de Mama. Dr Gunther J. Schmilinsky S. RIII Ginecología Oncológica. 1 Definiciones 2 Factores de Riesgo No Genéticos: Género Edad Factores Hormonales Hiperplasia Atípica Alcohol

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esquema

1 Definiciones

2 Factores de Riesgo No Genéticos:

Género

Edad

Factores Hormonales

Hiperplasia Atípica

Alcohol

Radiación Ionizante

3 Factores que disminuyen el riesgo

Edad temprana primer embarazo de término

Menopausia artificial en menos de 35 años.

Lactancia

Actividad Física

Ingesta de Vitaminas.

Dieta

3 Factores de Riesgo Genéticos:

Historia de Cáncer Previo

Cáncer Mamario Previo

Historia Familiar

Cáncer Hereditario

BRCA1

BRCA2

gen CHK2

Síndrome Li-Fraumeni

Gen Retinoblastoma (RB1)

Síndrome Peutz-Jeghers

Síndrome de Cowden

Síndrome de Muir-Torre/Síndrome HNPCC

Ataxia Telangiectasia

4 Estimación de Riesgo:

Modelo de Gail y Rimer

Modelo de Claus

5 Recomendaciones Actuales para ¨Pacientes de Alto Riesgo”

Vigilancia estrecha

Quimioprevención

Mastectomías profilácticas

ESQUEMA:

6 Factores Pronósticos:

Primarios:

Estado ganglionar

Tamaño del Tumor

Estado de los receptores Hormonales.

Grado Tumoral.

Nuevos Factores Pronósticos:

Her2Neu

Fase S

Ciclina E

slide3

Riesgo:

Probabilidad de que ocurra un evento negativo

FactoresPronósticos:

Son aquellos que determinan o se correlacionan con la historia natural de la enfermedad en ausencia de terapias sistémicas adyuvantes y que son reflejo de la agresividad inherente del cáncer.

DEFINICIONES:

Factores Predictivos:

Son aquellos que están asociados a la respuesta o falta de respuesta a una terapia en particular.

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

slide4

GÉNERO:

El riesgo de una mujer norteamericana de desarrollar cáncer de mama antes de los 85 años es de 1 en 8 (12.5%) y el riesgo de morir por esta patología es de 3.4%

La relación Femenino Masculino 135:1

Es el primer factor de Riesgo

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995.

slide5

EDAD:

De acuerdo a como la edad aumenta entre los 35 y los 65 años el riesgo de cáncer de mama se incrementa hasta 6 veces.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995.

RHNM 2003

slide6

Raza:

Norteamericanas Blancas: 14% Negras: 10.2%

Mayor riesgo a lo largo de la vida en pacientes de mayor estatus (< hijos, a > edad)

El riesgo de morir de Cáncer de Mama en blancas vs negras es de aprox 3.39 vs 3.12

Las negras tienen un peor pronóstico a 5 años (dx estadíos tardíos)

Las asiáticas tienen un riesgo mucho menor que las Americanas pero se incrementa al migrar.

Influencia del estilo de vida y medio ambiente.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

slide7

Factores Hormonales:

Regla general: Ciclos ininterrumpidos por largos periodos aumenta el riesgo.

Menarquia Temprana: EEUU 12.8 años China 17 años

Manopausia Tardía: < 45ª tienen ½ riesgo que las > 55ª.

Ciclos Cortos : Particularmente entre los 20 y 39ª aumentan el riesgo

Irregularidad de los ciclos menstruales: podría ser protector.

Nuliparidad: Aumenta el riesgo entre los 40 y 45 años en un 30%

Primigestación Tardía: >30ª tienen 2 veces mas riesgo que < 20ª

Embarazo: Existe un aumento del riesgo temporal después del 1er

parto (>35ª)

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Brinton LA, Cancer Invest 6: 245-254,1998

Trichopoulus D, J Nat Cancer Inst 48: 605-613,1972

Parazzini F, Oncology 50: 222 – 225, 1993

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Factores Hormonales:

Lactancia:

Desde 1926 se sabe que la mama que nunca ha lactado es mas propensa a Cáncer.

El riesgo disminuye proporcionalemente a la duración de la lactancia, sin embargo la magnitud del riesgo difiere entre los estudios.

Alrededor de 50% menor riesgo entre las mujeres que dieron 2 años o mas. Sin embargo esto está altamente asociado a multiparidad.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Abortos:

25% de los embarazos en EEUU terminan en abortos inducidos.

En la adolescencia la mama está compuesta por células indiferenciadas y en crecimiento lo que las hace mas vulnerables a los cambios hormonales súbitos del embarazo.

El Riesgo relativo para nuliparas con abortos inducidos o espontáneos es de 1.3 vs 1.1 con IC que tocan la unidad entre las pacientes con abortos pero con gestaciones a término previas.

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

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Factores Hormonales:

DES

Anticonceptivos Orales :

Women´s CARE: Estudio controlado, 4575 pctes con cáncer y 4682 controles. Entre 35 y 64 años. Riesgo relativo 1.0 para las usuarias y 0.9 para las que las no actuales.

El riesgo relativo no aumentó en relación al tiempo ni a la dosis.

CASH (Cancer Steroid Hormone Study)

Estudio controlado, 4711 pctes entre 20 y 54 años , 4676 controles Riesgo relativo 1.0

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer

Metaanálisis de 54 estudios. Riesgo relativo de 1.24 de usuarias sobre las que nunca usaron. Se iguala a los 10 años.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Marchbanks P, N Engl J Med 346:2025 – 2032, 2002

N Engl Med 315: 405-411, 1986

Lancet 347: 1713-1727,1996

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Factores Hormonales:

TRH:

Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI)

596 pctes saludables , estudio doble ciego, placebo controlado, 2 grupos: Placebo vs Estrogenos solos y Placebo vs Estrógenos/Progestágeno

Estrógenos por largo tiempo aumentó Hiperplasias endometriales.

Las pacientes obesas en TRH tuvieron menor riesgo de Ca de mama que las delgadas.

Metaanálisis:

51 estudios epidemiológicos en 21 paises, 53865 pctes postmenopáusicas, el 33% recibió TRH , 34% usuarias activas por mas de 5 años.

Riesgo relativo de 1.14; a mayor duración de TRH mayor riesgo y se reduce después de 5 años de descontinuarla.

Las usuarias de Estrógenos/Progesteronas tienen mayor riesgo de Cáncer de Mama que las usuarias de solo estrógenos aunque el número no permitió conclusiones contundentes.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

JAMA 275: 370-375,1996

Lancet 350(9084): 1047-1059, 1997

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Factores Hormonales:

TRH:

Estudio de las Enfermeras:

Pacientes > 60 años. El riesgo aumenta significativamente en usuarias de Estrógenos solos y Estrógenos/Progestágenos sobre las que nunca recibieron TRH

El USO DE PROGESTÁGENOS NO DISMINUYE EL RIESGO DE CANCER DE MAMA. LO AUMENTA.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Colditz GA, N Engl J Med 332: 1589-1593, 1995

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Factores Dietéticos:

La tasa de mortalidad por cáncer de mama es directamente relacionada con el consumo de grasas per capita nacional. (Paises occidentales, mas desarrollados)

Grasas poliinsaturadas (ácido linoleico) mas relacionadas con tumores mamarios en modelos animales

Grasas monoinsaturadas (aceite de oliva) podrían ser protectoras (antioxidantes)

Pero no se ha logrado establecer una relación causa efecto directa en humanos.

Vit C, Vit E, Fitoestrógenos pudieran representar factores protectores

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Armstrong B. Int J Cancer 1975;15:617-631

slide13

Estatura:

Relacionada con menarquia tardía (factor protector)

Retraso en la edad del primer parto

Baja paridad

Alto estatus socioeconómico

Uso de alcohol

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

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Peso:

IMC= Peso (kgs)/Talla(mts)2 (>37)

Mayor frecuencia de ciclos menstruales anovulatorios.

Retraso en la detección de tumores tempranos, lo que aumenta la mortalidad en premenopaúsicas.

Obesas posmenopaúsicas mantienen niveles plasmáticos de estrógneos endógenos cerca de 2 veces mas elevados que las delgadas.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Cold S, Eur J Cancer 34:1163-1174, 1998

slide15

Hiperplasia Atípica:

Aumenta 4 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama ; especialemente en aquellas pctes con antecedentes familiares (8 a 12 veces ).

El riesgo es bilateral.

Los cambios fibroquísticos no se relacionan con Cáncer de Mama si no están asociados a proliferación.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

slide16

Alcohol:

2 copas al día aumentan el riesgo 1.4 a 1.7 veces.

El efecto es mas notado en pacientes con historia familiar de cáncer de mama.

El efecto del alcohol puede ser contrarrestado por la ingesta de folatos.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

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Radiación Ionizante:

Especialmente peligrosa entre la pubertad y los 30 años.

No hay aumento del riesgo si ocurre después de los 40 años.

La radiación de las mastografías no aumenta el riesgo.

Antecedentes de Radiación en Tórax por enfermedad de Hodgkin (deben comenzar el screening a los 35 años o 10 años después del tratamiento)

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

slide18

Ejercicio Físico:

Reduce los niveles de hormonas sexuales circulantes

Atletas y bailarinas comunmente tienen retraso en la menarquia

En pacientes mayores los depósitos de grasa son fuente de estrógenos no ováricos.

La disminución del riesgo que podría aportar la actividad física no se ha precisado ya que las metodologías en los estudios son muy variadas.

En un estudio controlado en mujeres menores de 40 años se observó que el riesgo relativo es de 0.42 al comparar aquellas con 3.8 horas de ejercicio a la semana contra las sedentarias.

FACTORES PROTECTORES :

Breinstein. J Natl Cancer Inst 1994;86:1403-1408

slide19

Aspirina:

Algunos estudios epidemiológicos han logrado establecer una disminución del riesgo de cáncer de mama asociado al uso de aspirina

Preeclampsia y Eclampsia:

En 2 estudios controlados y en 1 de cohorte se ha demostrado disminución de riesgo de cáncer de mama asociado a hipertensión inducida por el embarazo tanto en la paciente como en sus hijas.

Explicado por los niveles mas bajos de estrógenos circulantes.

FACTORES PROTECTORES :

Johnson T. Association of aspirin and nonsteroidal antiinflamatory drugs and breast cancer. Oncol Rep 1999;6:71-73

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Melatonina:

En pruebas de laboratorio dosis farmacológicas o fisiológicas de melatonina reducen el crecimiento de células tumorales de mama.

Modula la longitud del ciclo celular a través de las vias p53 y p21 además de reducir los niveles de estrógenos

El trabajo nocturno está asociado a niveles bajos de melatonina

2 estudios retrospectivos han encontrado 50% mayor riesgo en mujeres que laboran de noche (azafatas, enfermeras)

El único estudio prospectivo en enfermeras en 30 años o mas, el Riesgo relativo encontrado fue de 1.3

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Scernhammer ES.J Natl Cancer Inst 2001;93:1563-1568

slide21

Tabaquismo:

Ni el tabaquismo activo ni el pasivo han demostrado tener una influencia importante en el riesgo de cáncer de mama en estudios de cohorte ni en estudios controlados.

La Cafeína no tiene relación con el cáncer de mama

Implantes de Silicon:

Se ha observado disminución en el riesgo de cáncer de mama en las pacientes portadoras de prótesis de silicón probablemente relacionado con el seguimiento post quirúrgico y con el bajo indice de masa corporal (mamas pequeñas) .

En un estudio con 10778 con implantes vs 3214 con cirugía plástica sin silicon. RR 0.89 con respecto a la población general y 0.79 con otras cirugías plásticas.

FACTORES NO ASOCIADOS :

Brinton LA.Cancer Causes Control 2000, 11:819-827

slide22

Precursores de Modelos de Riesgo:

Armitage y Doll

Moolgavkar y Knudson

Pike y col

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

slide23

Cáncer Esporádico:

Cáncer Familiar

Cáncer Hereditario.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO:

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

slide24

Solo del 5 al 10% de los cánceres de mama son hereditarios

Edad menor

Alta prevalencia de bilateralidad

Casos en hombres

Asociados a otros tumores en la familia como ovario, endometrio, próstata, páncreas o sarcomas

El 11% de las pctes con cáncer de mama reportan un familiar de 1er grado afectado.

En 1984 Williams y Anderson estudiaron 200 familias danesas y fueron los primeros en mostrar evidencia de suceptibilidades genéticas autosómicas dominantes con penetrancia relacionada con la edad.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide25

Antecedentes de Cáncer:

Se aumenta 2 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama si se padeció de Cáncer de Endometrio o de Ovario.

Las que padecieron de:

Ca de Mama In Situ canalicular o Lobulillar.

Melanoma, glándulas salivares o Cáncer de colon.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

slide26

Antecedentes de Cáncer de Mama:

Aumenta 0.5 a 1% anual hasta 20%

Tienen mayor riesgo de padecer Ca de Endometrio, Ovario o Colon.

El aumento en el riesgo de Cáncer de Mama contralateral se relaciona con:

Edad temprana para el diagnóstico del primario.

Historia Familiar de Cäncer de Mama.

Presencia de Carcinoma Lobulillar In Situ.

Cáncer de Mama hereditario.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

slide27

Historia Familiar:

85% no tiene historia familiar

Si la madre, hermana, o hija tiene cáncer de mama el riesgo se eleva 2 veces. (Hermana > Madre)

Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos familiares fue bilateral y antes de los 50ª.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

slide28

Activación de Protooncogenes

Inactivación de Genes supresores de Tumor

TP53

BRCA 1

BRCA2

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

slide29

BRCA1

Descubierta en 1994 en el cromosoma 17q21

Codifica una proteína nuclear que participa en la respuesta celular al daño del ADN

Explicaría el cáncer de mama que aparece de forma familiar y de comportamiento dominante en pctes de 45 años o menos

BRCA2

Ubicado en el cromosoma 13q12-13

La prevalencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en pctes no seleccionadas con Cáncer de mama corresponde de 2 al 3%. Llega al 25% si el pcte pertenece a una familia con casos de Mama y Ovario y hasta el 75% si se encuentra mama y ovario en el mismo pcte.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

slide30

BRCA1

Existen 2 mutaciones fundacionales de BRCA1 entre los Judíos Ashkenazi

185delAG (20% de las Ashkenazi con Ca de mama antesd de los 40ª)

5382insC

Presentes en aprox . 1 de cada 10 Judíos Ashkenazi

BRCA2

una mutación

6174delT en aprox 2%

Riesgo para portadores de mutaciones de BRCA1 y BRCA2

Cáncer de Mama: 36 al 87% 45 a 84%

Contralateral: 60%

Ovario: 27 al 45% 10 a 20%

Mama en hombres 5% 6%

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

slide31

BRCA1

Los tumores son RE negativos en un 90%

Altos grados nucleares

Comunmente tienen mutaciones de Tp53 y presentan aneuploidias

Con poca frecuencia sobreexpresan Her2Neu

Alto porcentaje de tumores medulares

Tienen peor pronóstico que los esporádicos

BRCA2

Tienden a ser RE positivos

Alto grado nuclear

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005

slide32

Tp53: Síndrome Li-Fraumeni

Identificado en 1969 en 4 familias con multiples sarcomas infantiles

Posteriormente se identifican Cáncer de mama, tumores cerebrales, Leucemias, Carcinomas Adrenocorticales.

Patrón Autosómico Dominante

Penetrancia a los 70 años del 90%

En 24 familias, 44 mujeres con Cáncer de Mama: 77% entre los 22 y 45 años, Bilaterales en 25%, 11% tuvieron segundos primarios.

1% de las pacientes con Cáncer de Mama antes de los 40 años.

Incrementa el riesgo de tumores germinales, no epiteliales de ovario

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide33

Síndrome Ataxia Telangiectasia:

Desorden Autosómico Recesivo

Los 2 alelos del ATM deben estar mutados. 7636del9

ATM codifica una proteinquinasa que funciona como punto de control en respuesta a daño del ADN fosforilando a Tp53 y BRCA1

Telangiectasias oculocutáneas, ataxia cerebelar, deficiencia inmune, predisposición a leucemias y linfomas.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide34

Síndrome de Cowden:

Desorden Autosómico Dominate

Mutación en el PTEN. Cromosoma 10q22-23. Codifica una fosfatasa.

Lesiones malignas y benignas de la mama (premenopáusicas)

Riesgo para cáncer de mama 25 – 50%, edades tempranas y bilaterales.

Hamartomas gastrointestinales , Papilomatosis de los labios y mucosa oral.

Queratosis acral.

Bocio, adenomas y cáncer de tiroides

Fibromas uterinos, quistes ováricos y carcinomas.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide35

CHK2:

Activa, fosforila y estabiliza p53 y BRCA1

Solo actúa como modificador de otros genes de suceptibilidad

Confiere un aumento de cáncer de mama de 2 veces en mujeres y 10 veces en Hombres.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide36

RB1: Gen de Retinoblastoma

El primer gen de suceptibilidad para cáncer en ser clonado

Gen supresor de tumor que se encuentra alterado en 15 a 20% de lo cánceres de mama

Frecuentemente se asocia también con la pérdida de p53

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide37

Síndrome de Peutz-Jeghers

Causado por una mutación germinal localizada en STK11/LKB1 en el cromosoma 19p13

Hamartomas poliposos en el intestino delgado y máculas de la mucosa bucal, labios, dedos de manos y pies.

Riesgo relativo para cáncer de mama 20.3

Edad promedio de diagnóstico de cáncer de mama: 39 años.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide38

Síndrome de Muir-Torre

Variante de Cáncer Colorectal no polipósico hereditario (Lynch)

Autosómico dominante con alta penetrancia

Mutación en MSH2 y MLH1, que involucran reparación de DNA

Adenomas sebáceos en cara y cuero cabelludo que pueden progresar a carcinoma

Tumores gastrointestinales malignos y benignos (colorrectales)

Cáncer de mama en postmenopaúsicas en 25% de las portadoras, edad 68 años.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide39

GAIL Y Rimer (NCI) :

Cálculo en mujeres de riesgo personal de cáncer de mama.

Estima el riesgo en 5 años y de por vida comparado con la población de la misma edad

No es preciso si la mujer tiene Carcinoma Ductal o Lobulillar In Situ, mutaciones genéticas , no toma en consideración edad de aparición o historia familiar extendida mas allá de los familiares de primer grado o los de la línea paterna

No es útil cuando se sospecha de cáncer hereditario

Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos familiares fue bilateral y antes de los 50ª.

MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO:

Gail M, J Clin Oncol 16: 3105-3113,1998

slide41

Claus:

Utiliza la historia familiar como un predictor de riesgo para cáncer de mama

Utiliza el grado de consanguinidad y la edad de aparición para calcular el riesgo de cáncer acumulado.

MODELO DE CLAUS

Claus EB, Cancer 73(3):643-651, 1994

slide42

Recomendaciones para pacientes de alto riesgo:

Vigilancia estrecha

Participación en Protocolos de Quimioprevención

Mastectomía completas profilácticas bilaterales.

FACTORES DE RIESGO GENETICO:

slide43

MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO :

Vigilancia Estrecha:

Comenzar 10 años antes que la edad de aparición del familiar afectado mas jóven

Autoexploración mensual comenzando al finalizar la adolescencia

Comenzar la exploración clínica a los 20 años y mastografías anuales a los 35 años.

Exploración pélvica, US transvaginal doppler y Ca-125

MRI impacto en la sobrevida ??

MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO:

American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

slide44

MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO :

Mastectomía Total Bilateral Profiláctica:

Incluye complejo areola pezón, la cola de Spence y ooforectomía profiláctica

Al estar satisfecha la paridad o al comenzar la menopausia

Las mastectomías subcutáneas son inadecuadas para profilaxis.

No elimina completamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama u ovario.

Se debe estar preparado para conseguir tumores al momento de la ooforectomía profiláctica

La disminución de cáncer de ovario es de 98% en 8 años. La de mama es de 50%

MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO:

American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

slide45

CLASICOS:

Estado Ganglionar de la Axila

Tamaño Tumoral

Subtipo Histológico

Grado Nuclear e Histológico

Indices de Proliferación Incluyendo el Índice Mitótico

Estado de Receptores Esteroideos.

Her2Neu (Amplificación o sobreexpresión)

FACTORES PRONOSTICOS :

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Estado Ganglionar de la Axila:

Es el mas poderoso factor pronóstico en Cáncer de mama.

Existe una relación directa entre número de ganglios y resultado

La sobrevida a 5 años de pctes con axila negativa es de 80%

Con 16 ganglios o mas y sin adyuvancia la sobrevida a 5 años es de 20%

La positividad de la axila tiene 63 % de sensibilidad para predecir recaidas a 5 años.

Se deben evaluar a al menos 10 ganglios del nivel II

FACTORES PRONOSTICOS :

slide47

Tamaño Tumoral:

Es uno de los mas poderosos y mas consistentes factores pronósticos para recaidas a distancia especialmente con axilas negativas .

T<2 cm, Sin adyuvancia riesgo de recaida a distancia de 25%

T 2-2.9 cm 35%

T3-3.9 cm 45%

T4-4.5 cm >50%

T< 1 cm, tienen riesgo de recaer a distancia de 12% en 20 años.

FACTORES PRONOSTICOS :

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Grado Histológico y Nuclear:

Poca reproductibilidad

Se utilizan los sistemas: SCARFF BLOOM RICHARDSON y el de grado Nuclear de FISHER (T nuclear, forma, nucleolo, patrón de cromatina, mitosis)

GRADO DE DIFERENCIACION (SBR)

FACTORES PRONOSTICOS :

Pronóstico Favorable: 3 , 4 o 5

Pronóstico Moderado: 6, 7

Pronóstico Desfavorable: 8, 9

slide49

Permeación Vascular Linfática (PVL)

Extensión de Componente In situ

Necrosis

Células inflamatorias

No son factores Pronósticos establecidos.

FACTORES PRONOSTICOS :

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Subtipos Histológicos:

El 90% de los tumores son Carcinomas Canaliculares sin tipo especial

El carcinoma Inflamatorio tiene un excepcionalemente mal pronóstico. Siendo la sobrevida a 5 años sin adyuvancia del 5% con una espectativa de vida de 12 a 36 meses.

Papilar Puro

Tubular

Mucinoso

Medular

FACTORES PRONOSTICOS :

slide51

Edad:

Los tumores que aparecen en pctes postmenopáusicas tienen mayor concentración de Receptores Estrogénicos, son mejor diferenciados y tienen menores tasas de proliferación así que habitualmente tienen mejor pronóstico.

En los tumores que aparecen antes de los 35 años es característico permeación vascular linfática, extenso componente in situ, mayor tamaño tumoral, involucro ganglionar, Negatividad de receptores hormonales, alta tasa de proliferación y anormalidades en el p53.

Aún ajustando los factores pronósticos en estudios multivariados la edad se sigue comportando como un factor pronóstico desfavorable independiente.

FACTORES PRONOSTICOS :

slide52

Indices de proliferación :

Índice Mitótico:

El método mas antiguo para cuantificar la proliferación es contar las mitosis.

Altas tasas de mitosis se relacionan con alta mortalidad

Incluido en la escala de grado tumoral (SBR)

FACTORES PRONOSTICOS :

Indicie de Timidina marcada :

Evalúa el número de nucleos marcados por microsecciones autorradiografiadas después de incubar un especímen de tumor fresco con timidina tritiada.

Mide el número de células sintetizando ADN

No es un método estándar por su alto costo.

slide53

Fracción Fase S por Citometría de Flujo:

Consiste en cuantificar las células con ADN parcialmente replicado es decir con mayor cantidad de ADN que una célula en G1 y menos que en una G2 (doble)

Medido en tejido fresco o congelado por citometría de flujo

Valor pronóstico tanto en ganglios negativo o positivos.

Limitado por no estar estandarizado y falta de controles de calidad

Costoso

FACTORES PRONOSTICOS :

slide54

Ki 67:

Es un anticuerpo policlonal contra un antígeno nuclear expresado en células proliferantes

Se desconoce la utilidad de la proteina detectada por Ki-67 pero el gen que la codifica (MKI67)está localizado en 10q25

Ütil en tejido fijado

Se expresa en porcentaje

Bajo costo

Funciona como Factor Predictivo de respuesta a la quimioterpia.

FACTORES PRONOSTICOS :

slide55

Ciclinas:

Cada fase del ciclo celular está regulada por ciclinas específicas y complejos de kinasas dependientes de ciclinas.

Altos niveles de ciclina E y B determinadas por Western Blot se podrían relacionar con peor pronóstico en ausencia de determinación de Ki-67

La sobreexpresión de ciclinas refuerza el potencial metastásico.

FACTORES PRONOSTICOS :

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Receptores Esteroideos:

RE (α y β) y RP (α y β) tienen su principal utilidad en decidir cuales pacientes deben recibir terapia hormonal (factor predictivo)

Son proteinas nucleares que actúan como factores de transcripción cuando se unen a su ligando.

La positividad de los receptores estrogénicos tiene mayor periodo libre de enfermedad (Factor pronóstico) . Este se pierde con seguimientos prolongados.

Las pacientes con receptores estrógenos positivos que no reciben quimioterapia adyuvante después de la cirugía tienen hasta 10% menos recaídas.

La positividad de receptores de progestágenos es un factor pronóstico mas débil.

60% de los RE pos responden a Tamoxifeno mientras que solo lo hacen el 5% de los RE neg.

FACTORES PRONOSTICOS :

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Receptores de Factor de crecimiento epidérmico:

Los receptores de Factor de crecimiento epidérmico incluyen a la familia de receptores Erb –B (HER). 4 tirosincinasas transmembrana.

Erb-B1/EGFR (HER 1 )

Erb-B2/neu (HER 2)

Erb- B3 (HER 3)

Erb-B4 (HER 4)

No se conoce el ligando específico de Her2Neu pero se sabe que también es activado por otros co-receptores activados.

Importante rol en la progresión y metástasis. Asociado a menor periodo libre de enfermedad y menor supervivencia.

FACTORES PRONOSTICOS :

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Her2Neu: (Erb-B2, c-erb-B2, ERBB2)

Protooncogén localizado en 17q21.1

Se encuentra sobreexpresado en la superficie del 10 al 34% de los cánceres de mama

Gen normal que codifica una proteína (receptor) normal. En el cual se identificó una mutación puntual en un neuroblastoma de rata inducido químicamente.

Valor pronóstico y predictivo.

Los tumores con sobre expresión de Her2neu responden mal a CMF, bien a antracíclicos y predicen resistencia al Tamoxifén.

Predice buena respuesta al uso de Trastuzumab

El trastuzmab duplica el tiempo de progresión al combinarse con Qt

FACTORES PRONOSTICOS :