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Factor V de Leiden

Factor V de Leiden. Dr. Andrés Borda Hematología. Hospital Universitario 12 de octubre 2010. Mutación del Factor V. Y. Y. Resistencia a la proteina C activada y thrombosis. Factor V de Leiden. 1993. 1994. 20. 20.

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Presentation Transcript

  1. Factor V de Leiden Dr. Andrés Borda Hematología. Hospital Universitario 12 de octubre 2010

  2. Mutación del Factor V Y Y Resistencia a la proteina C activada y thrombosis. Factor V de Leiden 1993 1994 20 20 Dahlba¨ck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familialthrombophiliadue to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004 –1008. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in bloodcoagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64–67.

  3. Epidemiologia. • Factor de riesgo genético más común en TEV. • 20-25% de pacientes con TEV. • 50% trombofilia familiar.

  4. Blood. 2012;120(5):933-946

  5. Prevalencia. • 5.2% Caucásicos americanos. • 2.2% Hispano americanos. • 1.2% Afro- americanos. • 0.45% Asiatico- americanos. • 1.25% Nativos americanos. Factor V Leiden heterocigoto en EU y Europa 3% a 8%.

  6. Factor V de Leiden Homocigoto en población blanca es aproximadamente 1 en 5000. • Es un evento simple que se remonta a 20000 a 30000 años, después de la separación evolutiva de blancos de asiaticos y africanos.

  7. Efecto protector del factor V de Leiden. (forma heterocigota) • Efecto protector en el trauma. (forma heterocigota). • Menor sangrado durante la mestruacion, parto y cirugia cardiaca. • Menor sangrado y necesidad de concentrado en pacientes hemofilicos. Lindqvist PG et al. ThrombHaemost 2001;86:1122– 1123. Lindqvist PG et al. ThrombHaemost1998;79:69 –73. DonahueBset al. Circulation2003;107:1003–1008. Nichols WC et al. Blood 1996;88:1183–1187. Lee DH, Walker IR et al. ThrombHaemost2000;83:387–391.

  8. Efecto dual del FVL Anticoagulante y protrombotico. Riesgo de trombosis venosa y menor riesgo de embolización FV es clivada por la APC en R506, resultado en una molécula que actua como anticoagulante (Fvac), por la estimulación del APC y PS , mediando la inactivaciòn del FVIIIa. Trombina (IIa) cleaves al FV en R709, R1018, yR1545 activando el FV (FVa). FVa se une con el FXa y forma el complejo protrombinasa, el cual promueve la conversión de la protrombina (FII) a trombina en la superficie plaquetaria . La trombina genera el coagulo de fibrin y active el FXIII, el cual a traves de suactividadtransglutaminasaentrecruzalasfibras de fibrina. La trombina active el TAFI

  9. Diagnostico. • Índice de sospecha. • Historia de TEV ( TVP y/o TEP). • Mujeres con TEV durante el embarazo o uso de ACO. • Historia personal o familiar de trombosis recurrente.

  10. Test de screening de la coagulación. (ensayo de Resistencia APC) Gen que codifica el factor V Analisis del DNA del F5 Identificar la mutación de Leiden. Sustitución especifica en un aminoacido simple G-a-A (R506Q).

  11. Ensayo de Resistencia de la proteina C activada. El fenotipo de resistencia APC, es caracterizado por la prolongación minima del aPTT en respuesta al APC y corresponde al bajo ratio. Presencia y ausencia de una cantidad estandarizada de APC exogena. Dos resultados son expresados como un ratio (aPTT APC/aPTT – APC). aPTT Es basada en el principio que cuandosumamos plasma normal, el APC inactiva los factoresVa y VIIIa, el cual enlentece la coagulación y prolonga el aPTT. Kapiotis S, Quehenberger P, Jilma B, et al. Improved characteristics ofaPC-resistance assay: CoatestaPC resistance by predilution of sampleswith factor V deficient plasma. Am J ClinPathol1996;106:588 –593.

  12. Ensayo de Resistencia de la proteina C activada. Predilución en plasma deficiente del FV, normaliza factores que pueden afectar el ratio de resistencia APC (proteína S, Factores de la coagulación K dependientes o ACO) Dos resultados son expresados como un ratio (aPTT APC/aPTT – APC). Ensayos de segunda generación. Estas pruebas tienen una sensibilidad y especificidad cerca la 100%.

  13. Recomendadas en: Anticoagulante lupico. Pacientes anticoagulados. Episodio trombotico agudo. aPTT basal prolongado. APC resistencia muy bajo o limite. Familiares. DNA genomico en PBMC. Individuos con ensayo de screening positive debe realizarse un test de confirmación con DNA y diferenciar heterocigotos, homocigoto y “pseudohomocigo” quienes son heterocigotos para el factor V Leiden y una segunda mutación, causando la deficiencia del factor V. Grody WW, Griffin JH, Taylor AK, Korf BR, Heit JA, ACMG Factor V Leiden WorkingGroup. American College of Medical Geneticsconsensusstatementon factor V Leiden mutationtesting. GenetMed 2001;3:139– 148. Spector EB, Grody WW, Matteson CJ, et al. Technicalstandards and guidelines: venousthromboembolism (Factor V Leiden and prothrombin20210GA testing): a disease-specificsupplement to thestandards and guidelinesforclinicalgeneticslaboratories. GenetMed 2005;7:444–453.

  14. Indicaciones de solicitud de la prueba de detección del FVL No hay evidencia que pruebas de trombofilia , reduce el riesgo de TEV recurrente o mejore los resultados clínicos en miembros de familia sometidos a screening. Edad. Genero. Embarazo. Factores de riesgo.

  15. Indicaciones de solicitud de la prueba de detección del FVL Primer TEV no factores de riesgo, a cualquier edad. (especialmente menores de 50 años)*. Historia de TEV recurrente. Trombosis venosa en sitios inusuales ( ej. cerebral, mesentérica, hepática y venosa portal). TEV durante el embarazo o el puerperio. TEV asociado con el uso de ACO o TRH. Un primer TEV con miembro de primer grado con TEV antes de la edad de 50 años.

  16. Indicaciones de solicitud de la prueba de detección del FVL Mujeres con abortos recurrentes no explicados tempranosen el primer trimestre, o una perdida fetal depués de 10 semanas de gestación o nacimiento. Mujeres con preeclampsia severa no explicada, abruption de placenta, o un feto con severa RCIU. Primer TEV relacionado con el uso de tamoxifen u otro modulador de receptor de estrogenos selectivos. (SERMs)

  17. Indicaciones de solicitud de la prueba de detección del FVL Individuos jóvenes ( < 50 años) con un primer TEV con factores de riesgo, en ausencia de neoplasias o un dispositivo intravascular. Miembros de familia asintomáticos, de un paciente con FVL, especialmente con aquellos con historia fuerte de TEV o mujeres jóvenes en embarazo o que van ha usar ACO. Mujeres jóvenes fumadoras menores de 50 años con IAM o ictus. Neonatos o niños con TEV no relacionada a catéter o Ictus.

  18. No recomendado. Durante el embarazo o antes el uso de ACO, TRH o SERMs. Pruebas prenatales y screenig de RN asintomático, neonatos o niños. Historia familiar o personal de trombosis arterial ( SCA o Ictus) ** puede realizarse en individuos menores de 50 años con trombosis arterial no explicada.

  19. Factor V Leiden heterocigocidad, no es asociada con un incremento en mortalidad o reducción en la expectative de vida normal. Heterocigoto Homocigoto 20 %. 40 %. TEV 30 años. Estudios población 10% Familia trombofilia 25%-40%

  20. Prevalencia: 25% RR: 3-8 (heterocigotos) RR: 10-80 (homocigotos) RR: 3-6 TVMS (heterocigoto) Prevalencia 20-60% OR 3-5 (heterocigoto) Prevalencia 10-20% Tromboembolismo venoso asociado ACO. Trombosis de senos venosos. Primer episodio de TEV OR 3-6 (heterocigoto) Prevalencia 9 – 20% Trombosis en extremidad superior. TEV y FVL Tromboembolismo asociada a embarazo Abortos. Tromboembolismo recurrente. Prevalencia 20-46%. OR 40 -60 (homocigoto) OR 8 – 52 (heterocigoto) Prevalencia 8 – 30%. OR 3 ( temprana –homocigoto). OR 11 (tardia – homocigota) OR 2 – 4 ( heterocigota) Prevalencia 30 a 50% (8 años) OR 1,4- 1,5 (heterocigoto)* OR 2,3 ( homocigoto ) FVL+FVIII ( no aumento del riesgo) Preeclampsia. RCIU Abruptio de placenta.

  21. SaskiaMiddeldorpHematology 2011

  22. TEP : OR 1,3 a 4,3 TVP : OR 3,8 a 10 Kirsten van Langevelde et al . Blood. 2012;120(5):933-946

  23. Hiperhomocisteinemia OR:22 Neoplasias: OR :12 ACO OR: 11-41 OR: 30 (trombosis de senos venosos cerebrales). Factor V Leiden PG20210G>A doble heterocigoto. OR 20 OR 100 (TVE asociado al embarazo) TEV Obesidad OR: 8 ACO de tercera generación OR: 50 Viajes en avión: OR 14-16 TRH OR: 7 -16 Trauma menor : OR 50

  24. Estimatedexcessvenousthromboembolism (VTE) events attributable to oral contraceptive (OC) use in premenopausal women with and without Factor V Leiden (FVL) and to hormone replacement therapy (HRT) in postmenopausal women with coronary heart disease with and without FVL. Estimates of excess VTE events assume a baseline incidence of 1 VTE/10,000 women/year in premenopausal women and 23 VTE/ 10,000 women/year in postmenopausal women without eitherrisk factor

  25. DNA testing for the prothrombin 20210GA mutation. Serologic assays for anticardiolipin antibodies and antibeta2glycoprotein 1 antibodies Multiple phospholipid-dependent coagulation assays for a lupus inhibitor Factor V Leiden presente Protein C activity. ● Antithrombinactivity. ● Free Protein S antigen or Protein S activity. Paciente de alto riesgo. Ampliar exámenes de trombofilia. No recomendado FVIII, homocisteina , ni polimorfismo de MTHFR.

  26. Correlación Genotipo-Fenotipo. Individuos FVL homocigotos tienen mayor riesgo de trombosis que en heterocigotos. El curso clínico de un episodio trombótico agudo no es más severo o resistente a la anticoagulación en homocigotos que en heterocigotos. El riesgo trombótico en homocigotos es sustancialmente menor que el riesgo de homocigotos en la deficiencia de proteína C o S.

  27. Factor V Leiden y deficiencia del Factor V “Pseudohomocigotos” Co- hereditario del alelo null en el factor V ocurre en aproximadamente en 1:1000individuos heterocigotos para el factor V Leiden. Doble heterocigotos para el FVL y una mutación null en el factor V. Co- existencia de deficiencia del Factor V Diagnostico Fenotipo de Resistencia severa APC. Mutación heterocigota del factor V Leiden. Actividad del factor V bajo ( < 50% lo normal). Bajo ratio de resistencia APC. Indistinguible de una mutación homocigota.

  28. Variantes alélicas del Factor V.

  29. Penetrancia.

  30. Diagnostico diferencial. • Desordenes adquiridos. • APC resistente. • Anticuerpos antifosfolipido. • Niveles altos de homocisteina. • Niveles altos de la coagulación. • Anormalidades en otros factores de coagulación o proteínas fibrinoliticas. • PAI-1 • TAFI. • TFPI. • Proteina Z. • Desordenes hereditarios. • Mutación protrombina 20210G>A • Anticogulantes naturales. • Proteína C. • Proteína S. • Antitrombina. • Elevados niveles de lipoproteína (a) • Disfibrinogenemias. • Mutación punctual en el MTHFR gene (677C>T)

  31. Tratamiento Primer episodio de TEV HBPM – ACO INR (2 – 3) La duración óptima de la anticoagulación para FVL heterocigotos es debatido. EL FVL heterocigotos no es una indicación para la anticoagulación prolongada en la ausencia de otra indicaciones. Duración.

  32. Prevención primaria. Anticoagulación no es recomendada El riesgo 1 – 3% de sangrado mayor con warfarina es mayor que el riesgo de 1% para thrombosis. Factor V Leiden heterocigoto asintomatico. Ausencia de historia de trombosis Anticoagulación profiláctica durante situaciones de alto riesgo como cirugía, embarazo o inmovilización prolongada. Valoración de riesgo beneficio en cada caso individual. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2012;133:381S– 453S.

  33. La anticoagulación profilactica no es rutinariamente recomendada en. Mujeres asintomaticasheterocigotas sin historia de trombosis 4 – 6 semanas de anticoagulación después del parto. Embarazo. Anticoagulación profilactica Mujeres con FVL e historia de TEV no provocada. HBPM (heparina no fraccionada) durante el embarazo, seguido por un curso de 4 a 6 semanas en el postparto. Mujeres con FVL heterocigotas con episodio de thrombosis relacionada a estrogenos (riesgo incremenado de recurrencia). Anticoagulación profilactica y 4 – 6 semanas de anticoagulación después del parto. FVL homocigotasasintomaticas o mujeresdoble heterocigota para FVL y mutación de protrombina 20210GA o con defectostrombofilicoscombinados, especialmente con aquellos con factores de riesgo coexistentes. Anticoagulación profilactica y 4 – 6 semanas de anticoagulación después del parto.

  34. SaskiaMiddeldorpHematology 2011

  35. SaskiaMiddeldorpHematology 2011

  36. Consejo genético.

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