Dassis Cajubá da Costa Britto Filho Enéas Santos Figuerêdo Thayana Louize Vicentini Zoccoli

1. Ensaio randomizado do atraso da extubação para a redução da reintubação em recém-nascidos pré-termos extremos Dassis Cajubá da Costa Britto Filho Enéas Santos Figuerêdo Thayana Louize Vicentini Zoccoli Coordenação: Dr Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 28 de julho de 2010 Danan C et al

2. Introdução • Melhores cuidados em prematuros aumentam a sobrevida, sem reduzir significativamente a morbidade respiratória. • A displasia broncopulmonar (DBP) é usualmente definida como a necessidade de suporte ventilatório, incluindo O2 suplementar até36 semanas de idade gestacional pós-concepção (IGpc). • A DBP é usualmente associada a Síndrome do Desconforto Respiratório e é o resultado de uma séria de fatores cumulativos, incluindo o tempo e a agressividade da ventilação mecânica (VM).

3. Introdução • Embora o método mais efetivo para manter o volume pulmonar seja a pressão traqueal positiva, o reconhecimento dos efeitos deletérios da VM estimula estratégias para evitá-la. • Vários estudos mostram que o uso precoce de CPAP é um método benéfico para o desenvolvimento pulmonar. • O uso precoce da ventilação não invasiva não tem impacto comprovado na DBP e apresenta uma alta taxa de reintubação. • Na ventilação não invasiva há uma prevenção parcial da falha de extubação.

4. Introdução • Preocupações recentes têm sido sobre o fechamento da glote que ocorre durante a ventilação nasal intermitente com pressão positiva(nIPPV). • Uma alternativa à ventilação não invasiva é a intubação endotraqueal otimizada, curta e minimamente invasiva, oferecendo mais estabilidade e sem maiores efeitos inflamatórios. • Essa estratégia de proteção pulmonar deve ser combinada com tratamentos comprovados, tais como os esteróides e surfactante profilático.

5. Introdução • Recentemente, a insuflação contínua de gás traqueal (CTGI), para retirada de CO2 aprisionado no espaço morto, revelou a capacidade de diminuir o volume corrente e as pressões necessárias para o mesmo alvo de PaCO2. • CTGI associada a hipercapnia permissiva, limitada oxigenioterapia e extubação precoce constituem uma estratégia de proteção pulmonar. • Não há evidências que determinam o tempo ideal para extubação.

6. Objetivo • O objetivo deste estudo foi determinar o melhor momento para extubação em recém-nascidos (RN) extremo baixo peso. • A hipótese foi que a extubação tardia associada aos métodos de proteção pulmonar diminua a reintubação e melhore a evolução pulmonar. • Essa hipótese baseia-se no pressuposto de que uma prorrogação razoável do PEEP traqueal (36 h) associada à ventilação “suave” preveniria o recrutamento alveolar quando comparada ao CPAP nasal e, portanto, diminuiria a necessidade de reintubação.

7. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Foram incluídos RN entre 24 e 27 semanas, exceto os que possuíam anomalias congênitas letais ou anomalias que necessitam de suporte ventilatório específico, colapso cardiovascular refratário à expansão volumétrica e drogas inotrópicas ou hipoxemia grave (índice de oxigenação >10). • Consentimento informado dos pais dentro de 6 h após o nascimento.

8. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Os pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo de extubação imediata (IE) ou extubaçãotardia(DE). • Devido ao desenho do estudo, os cuidadores não podiam ser cegos em relação ao grupo designado. • Grupo IE: a retirada do tubo ocorreu logo que os critérios de extubação foram alcançados. • Grupo DE: a retirada do tubo ocorreu após 36 h de vida e quando os critérios de extubação foram alcançados. • O atraso de 36 h foi uma escolha arbitrária uma vez que não havia estudos disponíveis.

9. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Quando a extubação foi planejada, todas as crianças foram tratadas com cafeína para evitar a apnéia. • Crianças de uma gravidez múltipla foram colocadas no mesmo grupo escolhido aleatoriamente.

10. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Critérios para extubação: • FR < 30 irpm, • Pressão de pico inspiratório (PIP) < 15 cmH2O, • FiO2 < 30% para atingir uma PCO2transcutânea(TcPCO2)alvo (45-55 mmHg) e • SpO2(87-92% ). • Critérios de reintubação: • pH < 7,1 ou • pH < 7,2 e TcPCO2 > 65 mmHg ou • Mais de 1 apnéia grave necessitando de suporte ventilatório em um período de 24 h.

11. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Dentro de 10 min após o nascimento, um tubo traqueal foi inserido para infundir 150-200 mg/kg de surfactante. • Na UTI Neonatal, iniciou-se imediatamente a ventilação mandatória intermitente sincronizada (SIMV) por um ventilador limitado a pressão com CTGI. • Uma 2a dose de surfactante era obrigatória, se FiO2 > 25% para atingir SaO2 entre 87% e 92%, 12-48 h após o nascimento. • Para o desmame, a PIP foi diminuída em primeiro lugar, seguida da freqüência do ventilador, visando uma TcPCO2 entre 45-55 mmHg, que define a hipercapnia permissiva moderada.

12. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Após a extubação, CPAP nasal, ventilação nasal intermitente com pressão positiva (nIPPV), ou nIPPV sincronizada foram utilizadas rotineiramente até 72 horas pós-nascimento com uma PEEP mínima de 4 cmH2O. • Ao longo da internação, a ventilação nasal foi utilizada para tratar apnéia, dispnéia com hipercapnia > 55 mmHg ou dependência de oxigênio.

13. MetodologiaPacientes, randomização e critérios de estudos • Tratamento com esteróides: • Na 1ª sem, se índice de oxigenação (OI) > 20. • Na 2ª sem, se OI > 8. • Na 3a sem, se os critérios de extubação não foram cumpridos. • Nos casos de reintubação, a extubação foi permitida após 48 h de VM, se os critérios de extubação foram cumpridos. • No entanto, a extubação imediata foi permitida quando a razão para reintubação foi a administração de surfactante.

14. MetodologiaColeta de Dados • TcPCO2 e parâmetros ventilatórios foram registrados até 28 dias de vida em 1, 2 e 6 h após o nascimento, depois de 6/6h até 48h, e depois no mesmo horário diariamente.

15. MetodologiaColeta de Dados • Eventos registrados: • uso de drogas inotrópicas durante os primeiros 3 dias, • hipotensão arterial sistêmica, • hipoxemia grave com OI > 10, • pneumotórax, • extubação acidental, • uso de esteróides pós-natal, • infecção da corrente sangüínea, • anormalidades na ultrassonografiado cérebro, • mortalidade dentro dos primeiros 7 dias, • ganho de peso até 36 semanas de IG, • suporte ventilatório e de O2, • idade no momento da alta ou idade da morte.

16. MetodologiaAnálise Estatística • Comparações entre os grupos foram realizadas através do teste de Fisher para variáveis categóricas e do teste Mann-Whitney para variáveis quantitativas. • Foram utilizadas as curvas de sobrevivência Kaplan-Meier para a data de autonomia respiratória. • O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. • O Comitê de Ética aprovou o estudo.

17. Resultados • Agosto de 2000 a Dezembro de 2002 O estudo foi interrompido após 2 anos, antes de atingir a amostra calculada, pois os dois grupos não tiveram qualquer chance de se tornar estatisticamente diferentes com relação ao principal desfecho.

18. Resultados • Características da população: Realizadaanáliseadicionalparaavaliarviés

19. Resultados • 9 bebês (10,5%) morreram antes da alta: • 2 morreram após 36 sem de IGpc (1 em cada grupo). • 7 morreram antes de 36 sem de IGpc: • 1 no dia 24 no grupo IE (derrame pericárdico), • 6 do dia 6 ao dia 54 no grupo DE: 4 por elevado grau de hemorragia intra-ventricular (IVH) e 2 por enterocolite necrosante. • 1 por IVH grave, antes do critério de extubação; • 5 com pelo menos uma tentativa de extubação, incluídos na análise como extubação bem sucedida.

20. Resultados • O tempo de extubação foi de acordo com o protocolo. • Outras intervenções foram indiferentes nos 2 grupos, incluindo TcPCO2. • Períodos com hipercapnia (TcPCO2 acima de 55 mmHg durante a VM traqueal ou 65 mmHg após a extubação) foram semelhantes nos 2 grupos (9,4% vs 9,0%, p = 0,85).

21. Resultados Mudanças nos picos de pressão inspiratória (PIP), PEEP e volume corrente (VT) nas 36 horas pós-nascimento em RN < 28 sem de IG: • Para atingir estes valores de TcPCO2 com CTGI, baixas pressões inspiratórias foram utilizadas. • Quando TcPCO2 permaneceu < 45 mmHg, apesar da frequência mínima (10/min) e pressão inspiratória máxima (<10 cmH2O): CPAP traqueal poderia ser usado.

22. Resultados • Principais resultados dos grupos randomizados:

23. Resultados

24. Resultados Percentual de RN <1000g com respiraçãoespontâneapor tempo • Autonomia respiratória definitiva ocorre significamente mais cedo nos grupo DE (p<0,05) • Neste subgrupo, os resultados anteriores são confirmados com duração de suporte ventilatório acumulada no grupo DE (p<0,005) e alta hospitalar mais cedo (p<0,05). • Neste subgrupo, a freqüência de sobrevida sem DBP com 36 sem de IG foi 75%.

25. Discussão • 1o estudo comparando 2 tempos de extubação em prematuros. • Embora o tempo de extubação tenha sido curto, em ambos os grupos, em comparação com outros estudos, a taxa de falha de extubação foi semelhante aos dados publicados anteriormente. • É razoável supor que as diferenças de resultado entre os dois grupos são atribuídas ao período de cerca de 35 h no qual um grupo recebeu ventilação traqueal minimamente invasiva e o outro, ventilação nasal (CPAP nasal ou nIPPVsincronizada).

26. Discussão • Entre os desfechos secundários, os mais relevantes clinicamente são: menor tempo de internação na UTI Neonatal e menor suporte ventilatório acumulado no grupo DE. • Isso pode sugerir que o período adicional de ventilação traqueal durante os primeiros 2 dias pós-parto pode ter fornecido melhor estabilização alveolar e preservado o desenvolvimento ou a função pulmonar. • Diferença com elevada significância nos RN < 1000 g, que receberam alta mais cedo no grupo DE.

27. Discussão • Hipótese inicial: melhorar a estabilidade respiratória inicial produziria uma diferença na taxa de falha de extubação e efeitos foram observados principalmente a longo prazo, consistente com os efeito no desenvolvimento pulmonar. • No entanto, esta hipótese não foi confirmada pela taxa similar de DBP nos dois grupos. • Possíveis fatores que contribuem para a menor duração da ventilação e para a baixa taxa de DBP observada são a estratégia de proteção pulmonar e o uso de esteróides pós-natal. • Uso de esteróide pós-natal é controverso, mesmo quando o tratamento é iniciado após 2 semanas, com duração limitada e em baixa dose, como em nosso protocolo.

28. Discussão • A estratégia de ventilação pulmonar protetora proposta não foi descrita prospectivamente ou estudada antes, embora esteja em concordância com recomendações recentes em prematuros. • Os estudos que compararam CPAP com VM após terapia com surfactante não incluem o uso de surfactante profilático, tornando difícil a sua comparação com o nosso protocolo.

29. Discussão • Embora este estudo não tenha sido desenhado para avaliar a estratégia de proteção pulmonar a longo prazo, observou-se uma alta taxa de sobrevivência sem necessidade de O2 na 36ª sem de IGpc em bebês nascidos antes de 28 sem de IG, mesmo nos < 1000 g ao nascimento (75%). • Comparado a um estudo de coorte similar na mesma unidade durante o ano anterior a este estudo, essa estratégia específica aumentou a taxa de sobrevivência sem DBP de 47% a 78% (dados não mostrados). • Estabilidade hemodinâmica é uma outra estratégia benéfica para proteção pulmonar. • Neste estudo, apenas seis (7%) bebês necessitaram de suporte hemodinâmico durante os primeiros 3 dias pós-natal. • Ventilação minimamente invasiva e, principalmente, baixa pressão das vias aéreas principais permitida pela CTGI podem ter afetado positivamente a hemodinâmica pulmonar, melhorando assim a hemodinâmica sistêmica.

30. Discussão • Esse estudo tem duas grandes limitações: não foi um estudo cego e o desequilíbrio das mortes entre os grupos. • Um estudo cego era tecnicamente impossível devido ao desenho do estudo. • O desequilíbrio entre as mortes dos dois grupos pode ser questionável: • Esta diferença não foi estatisticamente significativa e se considera a taxa tão baixa de mortes no grupo IE devido ao acaso. • A taxa de mortes no grupo DE não é incomum e foi explicada por 4 IVH de alto grau. • Entretanto, os fatores geralmente associados a IVH, como hipo ou hipercapnia, hipóxia ou asfixia, instabilidade hemodinâmica, tiveram a mesma freqüência nos dois grupos. • Infelizmente, o desequilíbrio entre as mortes, possivelmente devido à interrupção precoce do processo, diminui a importância dos resultados para os desfechos secundários.

31. Conclusão • Atrasar a extubação por 36 horas não diminui a taxa de reintubação, mas não teve nenhum efeito adverso. • Manejo ventilatório precoce provavelmente influencia no resultado respiratória tardio, assim destacando a importância de uma estratégia protetora pulmonar desde o nascimento.

32. Consultem: • Danan et al compararam a extubação imediata versos o atraso na extubação por 36 horas nos RN intubados, abaixo de 28 semanas, para receber surfactante ao nascer, com o objetivo de avaliar que o atraso na extubação diminuiria a taxa de reintubação. Os autores concluíram que adicionando 36 horas à ventilação mecânica otimizada não foi associado a efeitos adversos, sendo que a ocorrência de dependência de oxigênio com 36 semanas de idade pós-concepção não foi significativamente menor no grupo do atraso na extubação (p<0,02), no entanto, observaram menor tempo de internação na UTI Neonatal naquele grupo e menos dias de suporte ventilatório (p<0,02)

38. Obrigado! Dda Thayana, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Dassis e Ddo Enéas