Imunodeficience

1. Imunodeficience A.Šedivá Ústav imunologie UK2.LF a FN v Motole, Praha, Česká republika

2. Duben 22.-29.2014 PID awereness week

3. Den imunologie 29.4.2014 www.inside-immunity.org https://www.youtube.com/watch?v=MI-BLaj5nFk

4. Imunitní systém TCD4 B TCD8 plasm.b. obecné obranné mechanismy vrozená imunita získaná imunita

5. - + - + Imunodeficience imunodeficience nádory alergie autoimunita primární vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému incidence 1:500-700 (deficit IgA) 1:100 000 (SCID) sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění

6. TCD4 B TCD8 plasm.b. Primární imunodeficience Klasické imunodeficience - monogenní, s mendelovskou dědičností, zasahující hematopoetické buňky, s náchylností k mnohočetným, opakovaným rekurentním, někdy až fatálním infekcím Nově zařazené imunodeficence – běžná i sporadická onemocnění, s dominantní i polygenní dědičností, neomezeny jen na hematopoetické buňky, vnímavost omezenému spektru infekcí, které nemusí být opakované ani závažné

7. Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita TCD4 B TCD8 plasm.b. nepohyblivost řasinek deficity baktericidních složek deficity fagocytózy deficity komplementu deficity protilátkové deficity buněčné a kombinované

8. ESID registry 2013 96 center 18 720 pacientů Documented prevalence of PID in Europe Living patients (n) per 100,000 inhibitants

9. Vývoj imunity dítěte vývoj imunokompetentních buněk je spojen s hematopoezou, jež začíná v 1.měsíci embryogenese protilátky plodu v okamžiku narození jsou přeneseny od matky

10. Klinické příznaky primárních imunodeficencí protilátkové buněčné a fagocytární komplementové kombinované častost výskytu cca 70% 20% 10% 1% začátek po 6.měsíci po narození po narození různý příznaků až do dospěl. až do cca 2 let v dětství i dosp. příznaky IHCD neprospívání omfalitis SLE IDCD IDCD adenitidy DLE otitidy průjmy pyodermie pyogenní inf. artritidy dermatitidy otitidy otoky původci opouzdřené viry,pneumocysty stafylokoky Neisserie nemocí mikroby plísně plísně echoviry mykobakterie enterobakterie reakce na enterovirové všechny živé BCG nekonstantní očkování vakcíny vakcíny vakcína

11. Protilátkové deficience • Chybění B lymfocytů, snížení všech protilátek: • X-linked agammaglobulinemia, μ-Heavy chain deficiency, Igα deficiency, BLNK deficiency, thymoma with immunodeficiency • B lymfocyty snížené, ale přítomné, snížení u 2 a více izotypů protilátek: • common variable immunodeficiency (CVID), ICOS deficiency, CD19 deficiency, TACI (TNFRSF13B) deficiency, BAFF receptor deficiency • Normální počty B lymfocytů, snížení IgA, IgA, normální či zvýšené IgM: • CD40L def.,AID deficiency, UNG deficiency, CD40 def.,NEMO • Normální počty B lymfocytů s deficiencí izotypů nebo lehkých řetězců: • heavy chain deletions, kappa chain deficiency, isolated IgG subclass deficiency, IgA with IgG subsclass deficiency, • selective immunoglobulin A deficiency • Deficit specifických protilátek s normálními počty B lymfocytů: • transient hypogammaglobulinemia of infancy

12. Protilátkové deficience na X chromozom vázaná agamaglobulinémie 1952 Dr.Bruton 1993 gen, btk, Xq21.3-22 pre B lymfocyt B lymfocyt

13. T lymfocyt CD40L CD40 B lymfocyt Protilátkové deficience • hyperIgM syndrom • forma vázaná na X chromozom • gen, Xq26 • CD40L • T lymfocyty • autozomálně recesivní • susp. gen 12p13 • AID (activation induced cytidinedeaminase) • defekt v somatických hypermutacích • UNG deficiency, CD40 def.,NEMO

14. Protilátkové deficience CVID Nejčastější forma humorální deficience Genová podstata známa přibližně u 10% Kooperace B a T lymfocytů Časté autoimunitní komplikace

15. Primární protilátkové deficience – vývoj B lymfocytů

16. Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v B lymfocytu BCR HLA I. TAP1,2 BLNK CD40 BTK HLA II. SLAM CIITA

17. Buněčné a kombinované deficience T-/B+ SCID γc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCID RAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency DNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiency CD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis

18. TCR CD3 e g cytokine receptor z ZAP-70 CD4 g p56lck JAK-3 WASP CD154 CD40L NFAT SLAM SCID fenotyp a genotyp T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def. RAG1,2 IL7Ra T-B+NK+ CD45 def. IL-7Rα def. CD3δ def. T-B- SCID RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom

19. SCID

20. Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu

21. Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu TCR e CD3 z cytokine receptor ZAP-70 g CD4 JAK-3 WASP CD154 CD40L NFAT SLAM

22. Syndrom diGeorge 1967Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky. Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.

23. Fagocytární deficience Neutropenie Severe congenital neutropenia: ELA2 deficiency (with myelodysplasia), G-CSFR deficiency Kostmann syndrome, Cyclic neutropenia, X-linked neutropenia/myelodysplasia, Shwachman-Diamond syndrome LAD Leukocyte adhesion deficiency types 1, 2 and 3 Poruchy funkce fagocytů Chronic granulomatous disease: X-linked, AR Neutrophil glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Specific granule deficiency Vrozená vnímavost mykobakteriálním infekcím IL-12 and IL-23 β1 chain deficiency,IL-12p40 deficiency Interferon γ receptor deficiency, STAT1 deficiency

24. Fagocytární imunodeficience Chronická granulomatóza • neschopnost fagocytů generovat reaktivní kyslíkové radikály - genový defekt jedné či více podjednotek NADPH oxidázy • na X chromozom vázaná forma • defekt v genu pro gp91-phox - • membránově vázaná část molekuly cytochromu b558 • autozomálně recesivní forma • defekt v genech membránových či • cytoplasmatických podjednotek • p47-phox, p67-phox, p22-phox

25. Fagocytární imunodeficience LAD syndrom deficit adhezivních molekul LAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinů CD 18 LAD syndrom II. - deficit selektinů LAD syndrom III.- deficit KINDLIN 3, nutný k aktivaci integrinů na hematopoetických buňkách

26. Deficity komplementu Deficit časných složek koplementové kaskády Deficit pozdních složek komplemetové kaskády Deficity v alternativní dráze komplementu Deficity inhibičních složek – angioneurotický edém

27. Nové imunodeficiencegenetická vnímavost infekcím Na rozdíl od klasických primárních imunodeficiencí tyto „nové imunodeficience“ jsou představovány specifickými poruchami v rozvoji imunitní odpovědi a vedou k vnímavosti pouze k určitým patogenům. J.L.Casanova

28. Nové jednotky v oblasti interakce imunitního systému s infekcí vrozená imunita • Rozpoznání mikroorganismů v buňce probíhá na několika úrovních: • TLR systém na membránách • TLR na intracelulárníchmembránách • Intracelulární sensory • NLRs, Nod1, Nod2, Ipaf, NALPs • Sensory virových infekcí RIG-I a Mda-5 • AIM cytoplasmatický sensor DNA

29. Nové imunodeficiencegenetická vnímavost infekcím IRAK 4 deficience vnímavost Pneumokokovým infekcím NEMO a IkB deficience (dowmstream), signalizace i přes TNF vnímavost širšímu spektru infekcí, i viry a plísně Anhydrotic epidermal dysplasia TLR3, UNC93b Herpetická encefalitida Porucha produkce interferonů

30. Primární imunodeficience - vrozená imunita Imunodeficience asociované s mykobateriálními infekcemi a infekcí Salmonelou Mendelovská dědičnost vnímavosti k mykobakteriálním infekcím: „IL-12–IL-23–IFN axis“ Geny proteiny IFNGR1 IFN R1 IFNGR2 IFN R2 IL12RB1 IL-12 receptor b1-chain (IL-12Rb1) IL12B p40 podjednotka IL-12 a IL-23 STAT1 IKBKG IKK (inhibitor of nuclear factor-kB kinase = NEMO)

31. Primární imunodeficience - vrozená imunita „Autoinflammatory syndromes“ Kryopyrinopatie – cryopyrin, NALP3 m.Crohn, Blau syndrom – NOD2 NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens Fabio Martinon and Jürg Tschopp Department of Biochemistry, University of Lausanne online 20 June 2005. Pathogen-recognition receptors (PRRs) are key components of immune systems and are involved in innate effector mechanisms and activation of adaptive immunity. Since their discovery in vertebrates, Toll-like receptors (TLRs) have become the focus of extensive research that has revealed their significance in the regulation of many facets of our immune system. What makes TLRs so central and fascinating is their ability to recognize microbes and directly initiate specific signal transduction cascades that alert the host defences. In this review, we discuss the function and biology of a new family of PRRs, the NACHT-LRRs (NLRs), which include both nucleotide-binding oligomerization domains (NODs) and NALPs [NACHT-, LRR- and pyrin domain (PYD)-containing proteins], and underline some intriguing similarities between NLRs and TLRs that emphasize the role of NLRs as a complementary system for host–microbe interactions.

32. Inflamasom,IL-1

33. Monogenní autoinflamatorní onemocnění

34. Vyšetření u primárních imunodefitů • anamnéza • klinické vyšetření • laboratorní vyšetření • KO • imunoglobuliny • specifické protilátky • počet, rozložení a funkce lymfocytů • komplement • počet a funkce fagocytárních buněk • genetické vyšetření • další

35. Vyšetření u primárních imunodefitů Protilátkové deficity • Základní testy • Imunoglobuliny, vakcinační protilátky • Specifické testy • Vyšetření fenotypu B lymfocytů, podtřídy IgG, vakcinační protilátky proti novým očkováním • Výzkumné testy • Fenotypizace B panelu, biopsie uzlin či jiné tkáně, odpověď vůči neoantigenům, in vitro aktivace a buněk a sekrece protilátek, genetická analýza mutací

36. Vyšetření u primárních imunodefitů Buněčné deficity – T lymfocyty • Základní testy • Počet lymfocytů, rtg plic (thymus) • Specifické testy • Vyšetření fenotypu T lymfocytů, proliferační testy • Výzkumné testy • Fenotypizace T panelu, cytotoxické testy, cytokiny a cytokinové receptory, enzymové testy (ADA,PNP), zobrazení thymu a funkce, TREC, testy apoptózy,biopsie uzlin či jiné tkáně, genetická analýza mutací

37. Vyšetření u primárních imunodefitů Fagocytární deficience • Základní testy • KO, NBT test, IgE • Specifické testy • Chemoluminiscence, funkce fagocytů, baktericidní testy, chemotaxe • Výzkumné testy • Vyšetření adhezivních molekul, vyšetření enzymů (MPO, G6PD, NADPH oxidáza), genetická analýza mutací

38. Vyšetření u primárních imunodefitů Deficity komplementu • Základní testy • CH50, C3, C4 • Specifické testy • Aktivační testy • Výzkumné testy • Aktivace alternativní dráhy, funkční testy, genetická analýza mutací

39. Terapie primárních imunodeficiencí Substituce Enzymy (PEG-ADA), cytokiny (IFNg), imunoglobuliny (IVIG, SCIG,IMIG) Antiotická a antimykotická terapie Transplantace (světová priorita, 1968)kmenové buňky krvetvorby, kostní dřeň, pupečníková krev Thymus a thymová tkáň Genová terapie(světová priorita,2000) „Bubble boy“, 1969 USA „Bezmikrobní dítě“, 1977 Československo

40. Prevence Genetické poradenství Novorozenec s PID Pupečníková krev Okamžité imunol.vyšetření Rtg plic Izolace CMV neg., ozářené krevní produkty prevence Pneumocytové infekce Strava Očkování Terapie primárních imunodeficiencí

41. Antibiotika Profylaxe Pneumomocystis carinii Trimetoprim-Cotrimoxazol (2x denně, 3x týdně či jiné režimy) Kontinuální antibiotická terapie TMP/SMX denně v poloviční terapeutické dávce Azitromycin plná dávka 3 dny + 11 denní pauza Intraconazol u CGD Profyaktická antibiotika Stomatologické a chirurgické výkony Amoxycilin-gentamycin iv.před a 8 a 18 hodin po výkonu nebo po. různé režimy Terapie primárních imunodeficiencí

42. Terapie primárních imunodeficiencí IVIG substituční léčba imunoglobuliny intravenosní imunoglobuliny subkutánní imunogloubliny indikace Brutonova agamaglobulinémie CVID hyperIgM syndrom Wiskott-Aldrichův syndrom fagocytární deficience další onemocnění intramuskulární imunoglobuliny hypo a agamaglobulinémie

43. Terapie primárních imunodeficiencí Transplantace Orgánové transplantace Transplantace thymu a thymové tkáně Transplantace kostní dřeně HLA identický dárce Haploidentický dárce, T deplece Haploidentická Tx in utero MUD Pupečníková krev

44. Genová terapie deficit ADA X vázaný SCID (LAD, chronická granulomatosa..) Terapie primárních imunodeficiencí

45. Rozdělení sekundárních imunodeficiencí