细胞信号转导 （ signal transduction)

1. 细胞信号转导（signal transduction)

2. 讲授内容 • 细胞间通讯的方式 • 细胞信号转导的分子基础 • 信号分子 • 受体 • 信号转导相关分子及其相互作用 • 主要信号通路

3. 一 细胞间通讯方式 细胞通讯的意义： 单细胞生物需要不断与外界进行交流以适应环境而完成生命活动，多细胞生物除与环境进行交流外，体内各细胞之间也需进行交流以构成一个完整的个体而协调完成各种生命活动。 细胞通讯必须具备两个基本过程： • 细胞膜可被激动； • 细胞可产生或接受信息

4. 细胞通讯方式分为直接和间接联系 • 直接联系方式有： • 紧密连接（tight junction)主要存在于小肠等组织的表皮细胞； • 间隙连接（gap junctoin)相邻两个细胞的侧面通过连接蛋白相互接触，形成一个仅2-3nm的细胞间隙，以此联系。

6. 细胞间接联系的方式有 • 内分泌信号转导 • 旁分泌信号转导 • 自分泌信号转导 • 突触连接介导 • 细胞表面分子介导

9. 属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。

10. 细胞通讯的普遍法则 • 细胞外分子与特定受体结合 • 胞外信号分子可以近距离或远距离起作用 • 间隙连接使信息被周围细胞共享 • 每个细胞被设定程序，对特异组合的胞外信号分子做出反应； • 不同细胞能对相同胞外信号分子作出不同应答

13. 二 细胞信号转导的分子基础 1 信号转导概念 2 信息分子 3 与第二信使合成及降解相关的酶 4 蛋白激酶 5 蛋白磷酸酶 6 G 蛋白 7 衔接蛋白与支架蛋白 8 信号转导复合物 9 信号蛋白相互作用结构域 10 受体

14. 1 信号转导 (signal transduction) • 生物细胞对来自外界的刺激或信号发生反应，并据以调节细胞代谢、增殖、分化、功能活动和凋亡的过程。这个过程对细胞之间的相互作用和机体的和谐统一起重要作用。

18. 信号接收 信号转导 细胞骨架 转录因子 染色质相关蛋白 RNA加工蛋白 RNA转运蛋白 细胞周期蛋白 应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图 信号转导网络 NH2 m7G AAAAA Translation

19. 2 信号分子 • 第一信使（first messenger)： 在细胞外的、能与细胞表面受体结合并将受体激活和引起细胞内信号转导级联反应的信号分子。实际上就是配体。有激动剂和拮抗剂两大类。其化学性质是蛋白质或离子等。 如：激素、生长因子、神经递质、氨基酸及其衍生物等

20. 激动剂（agonist) 能与细胞上受体或信号转导途径的分子相结合。并产生天然物质的典型生理效应的化学药品或药物。 • 拮抗剂 (antagonist)： 能减弱或阻止另一种分子或信号转导途径的药物、酶、抑制剂或激素类等分子。

22. 第二信使：（second messenger ）： 配体与受体结合后并不直接进入细胞内，但间接激活细胞内其他可扩散、并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子。 如：[Ca+2]、 cAMP 、 cGMP、 NO、CO、脂质第二信使（化学性质是脂质的第二信使。包括二酰甘油DAG、肌醇-1，4,5-三磷酸IP3、花生四烯酸等）

23. 核苷酸 • cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖 萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 ~ 1974

24. AC PPi H2O cAMP PDE AMP ATP 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC) 磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)

26. GＣ 磷酸二酯酶 GTP cGMP 5´- GMP Mg2+ Ca2+ 或 Mg2+ PPi H2O

27. cAMP和cGMP的结构及其代谢

28. 脂类也可作为胞内第二信使 • 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） • 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） • 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） • 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） • 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） • 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) • 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 上述脂类衍生物是由体内磷脂代谢产生的。

29. DAG，IP3的生物合成和功能 激素＋受体 ＋ G蛋白活化 （αp－GTP） PLC PIP2 DAG + IP３ 质膜 胞浆 磷脂酰肌醇4，5二磷酸

30. x

33. 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成

34. DAG，IP3的 功 能 IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下 激活PKC

35. 钙离子也是第二信使 钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 　细胞外液游离钙浓度高（1.12~1.23mmol/L）； 　细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于　　　　 　细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离　 Ca2+的含量极少（基础浓度只0.01~0.1mol/L）。

36. 导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种 　一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 　二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 • 胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。

38. 质膜Ca2＋通道开放 Ca2+内流 开放质膜和肌浆网的Ca2+道； Ca2＋浓度升高 钙库Ca2＋通道开放

39. 细胞内[Ca2＋]的调节

40. 3 与第二信使合成及降解相关的酶 • 腺苷酸环化酶；（AC) • 鸟苷酸环化酶； (GC) • 环核苷酸磷酸二酯酶； • 磷脂酶 (PLC) • 磷脂酶 (PLD) • 磷脂酰肌醇激酶 (PIK) • NO合酶

41. 核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 （adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）

42. AC PPi H2O cAMP PDE AMP ATP 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC) 磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)

43. cAMP的合成与降解

44. NO是气体第二信使 • NO介导多种自分泌和旁分泌激素信号转导 • 体内NO主要由NO合酶（nitric oxide synthase )催化底物L-精氨酸转变为L-瓜氨酸时产生。 • NO的生理作用，主要通过低浓度激活GC、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO GC cGMP----通过cGMP第二信使介导的信号通路而产生效应。

46. 体内NOS分为两类 组成型NOS (constitutive NOS , cNOS) 神经型NOS (neuronal NOS, nNOS) 内皮型NOS (endothetial NOS, eNOS) 诱导型NOS (inducible NOS, iNOS) 数字编码方法 NOS Ⅰ（nNOS ); NOS Ⅱ (iNOS) ; NOS Ⅲ (eNOS); 关于NO合酶 （NOS)

47. 4 蛋白激酶（protein kinase) 蛋白质的磷酸化修饰是体内蛋白类物质快速调节的重要方式之一。蛋白质磷酸化由蛋白激酶催化，将ATP分子中心的γ-磷酸基团转移至蛋白质分子中的羟基而完成。 蛋白激酶分为 • 酪氨酸蛋白激酶； • 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶

49. cAMP变构激活PKA，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分解的调节。cAMP变构激活PKA，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分解的调节。

50. 人类 蛋白激酶谱系