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Checkpoint Mitótico. Niara Oliveira. Definição. É o principal mecanismo de controle do ciclo celular durante a mitose É o responsável pela produção de células-filhas geneticamente idênticas à progenitora pois assegura a adequada segregação cromossômica “Controle de qualidade” do ciclo celular.

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Presentation Transcript
checkpoint mit tico

Checkpoint Mitótico

Niara Oliveira

defini o
Definição
  • É o principal mecanismo de controle do ciclo celular durante a mitose
  • É o responsável pela produção de células-filhas geneticamente idênticas à progenitora pois assegura a adequada segregação cromossômica
  • “Controle de qualidade” do ciclo celular
checkpoint mit tico3
Checkpoint Mitótico

Mecanismo que bloqueia o início da anáfase e o subseqüente término da mitose até que todos os cromossomos estejam adequadamente alinhados no plano equatorial e ligados a microtúbulos de pólos opostos do fuso mitótico.

mitose
Mitose
  • Cada cromossomo mitótico, composto por 2 pares de cromátides-irmãs, move-se para o centro da célula durante a prófase.
  • Uma vez alinhados, a célula inicia a metáfase.
  • Na anáfase, as cromátides se separam, dirigindo-se sincronicamente para cada um dos pólos opostos da célula.
  • A separação em células-filhas chama-se citocinese.
cinet coro
Cinetócoro
  • Durante a condensação da cromatina na prófase, um par de organelas chamado CINETÓCORO se forma em cada cromossomo na região centromérica
  • O cinetócoro é o responsável pela ligação aos microtúbulos do fuso mitótico e pela sinalização para o checkpoint
cinet coro7
Cinetócoro
  • Cinetócoros não ligados aos microtúbulos ou aqueles com ligação instável sinalizam para a ativação do mecanismo de checkpoint
  • Mesmo um único cinetócoro não ligado é capaz de inibir o início da anáfase
  • Após a adequada ligação do cinetócoro ao microtúbulo correspondente, o sinal cessa e a anáfase progride normalmente
coes o cromoss mica
Coesão cromossômica
  • As duas cromátides de um cromossomo são ligadas através de um complexo de proteínas denominado COESINAS
  • No início da anáfase, esse complexo é destruído por uma protease chamada SEPARASE, permitindo a segregação cromossômica
  • No entanto, até esse momento, as separases se mantém inativas através da ligação com proteínas denominadas SECURINAS
an fase
Anáfase
  • Início da anáfase é regulado pela ativação de um complexo de proteínas chamado anaphase-promoting complex or cyclosome – APC/C
  • Ativação do APC/C se dá através de sua ligação com Cdc20
  • APC/C é o responsável pela ubiquitinação das securinas, liberando a separase
regula o do apc c
Regulação do APC/C

APC/C = Alvo através do qual checkpoint mitótico regula o ciclo celular!

  • Ligação do APC/C com proteínas do checkpoint inibe sua ativação pelo Cdc20
  • APC/C inativo é incapaz de ativar as separases
  • Cromátides-irmãs se mantém unidas
prote nas do checkpoint
Proteínas do Checkpoint
  • Mad(mitotic arrest deficient) – composta por MAD 1, 2 e 3
  • Bub (budding uninhibited by benzimidazole) – composta por BUB 1 e 3
  • Mps1
prote nas do checkpoint14
Proteínas do Checkpoint
  • Mad2 e Mad3/BubR1 são inibidores diretos da atividade do APC/C
  • Não se sabe se essas proteínas fazem parte de um único complexo inibitório ou atuam separadamente
turning off the checkpoint
Turning off the checkpoint
  • Há dois modelos:
  • Tensão mecânica gerada pela ligação a microtúbulos de pólos opostos modula a atividade das enzimas do checkpoint no cinetócoro
  • Competição – ocupação dos locais de ligação pelos microtúbulos impede ligação das proteínas do checkpoint, cessando a sinalização
final da mitose
Final da Mitose
  • Cdk1 é a principal kinase que mantém o estado mitótico
  • É ativada no início da mitose através da ligação com ciclina B
final da mitose21
Final da Mitose
  • Ativação do APC/C inicia a anáfase e, ao mesmo tempo, induz a degradação da ciclina B
  • A degradação da ciclina B inativa a Cdk1, levando ao término do processo mitótico
instabilidade cromoss mica
Instabilidade Cromossômica
  • Erros no processo de segregação podem levar a perda ou ganho de cromossomos

ANEUPLOIDIA - resultando em morte celular ou crescimento celular desordenado

falhas no mecanismo de checkpoint
Falhas no mecanismo de Checkpoint

Durante a MITOSE

  • perdas momentâneas em mitoses pós-zigóticas podem levar mosaicismo cromossômico
  • perdas definitivas em mitoses somáticas podem desencadear processo neoplásico
falhas no mecanismo de checkpoint25
Falhas no mecanismo de Checkpoint

Durante a MEIOSE

- A inativação do checkpoint durante o processo meiótico implica na formação de gametas portadores de aneuploidias cromossômicas

checkpoint deficiente x inativo
Checkpoint Deficiente x Inativo
  • Células com mecanismo deficiente de checkpoint interrompem anáfase pela sinalização dos cinetócoros, mas não conseguem evitar segregação cromossômica incorreta

- Algumas células necessitam número muito grande de cinetótoros não-ligados para que haja recrutamento de níveis ótimos de proteínas do checkpoint

checkpoint deficiente x inativo28
Checkpoint Deficiente x Inativo
  • Células com mecanismo de checkpoint inativo (ou completamente danificado) apresentam segregação cromossômica aberrante

- Um número mínimo de cromossomos/genes é necessário para a viabilidade celular

checkpoint deficiente x inativo29
Checkpoint Deficiente x Inativo
  • Checkpoint deficiente INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA
  • Checkpoint inativo MORTE CELULAR
c lula neopl sica
Célula Neoplásica
  • Mecanismo de tumorigênese está relacionado à presença do mecanismo deficiente do checkpoint mitótico
  • Fraca sinalização do checkpoint na célula neoplásica é suficiente para manter a viabilidade celular sem, no entanto, prevenir contra a segregação cromossômica incorreta

Aneuploidia e Instabilidade Cromossômica

checkpoint e apoptose
Checkpoint e Apoptose
  • Estudos sugerem ligação estreita entre mecanismo de checkpoint e indução de apoptose
  • No entanto, as moléculas que estabelecem essa relação permanecem desconhecidas
  • Pesquisas com células neoplásicas mostram que mecanismo de checkpoint ativo é necessário para que ocorra morte celular programada
checkpoint e quimioterapia
Checkpoint e Quimioterapia
  • Taxanos (paclitaxel e docetaxel) estabilizam os microtúbulos, induzindo fuso multipolar
  • Alcalóides da vinca (vimblastina e vincristina) inibem formação dos microtúbulos

Ambos desencadeiam mecanismo de checkpoint, interrompendo a divisão celular em anáfase

checkpoint e quimioterapia35
Checkpoint e Quimioterapia
  • Tratamento contínuo com essas medicações mantém ciclo celular parado
  • A relação do checkpoint com o processo de apoptose é responsável pelo desencadeamento da morte celular
checkpoint e resist ncia qt
Checkpoint e Resistência à QT
  • Células neoplásicas com mecanismo de checkpoint inativo são resistentes ao tratamento com taxanos e alcalóides da vinca
bibliografia
Bibliografia
  • Cancer Cell 2005, 8:7-12
  • Cell Cycle 2005, 4(11):1495-99
  • Cur Biol 2004, 11(24):R1001-04