Miastenia Gravis

1. Miastenia Gravis Diagnostic Conf. univ. dr. Aurora Constantinescu ClinicaNeurologie, SpitalRecuperare - Iasi

2. DefinitieMiastenia Gravis / MG • afectiune a placiineuro - muscularecu determinism autoimun • caracterulesential= bloc neuro-muscularcu traducere EMG prindiminuareaamplitudiniipotentialului de placa, cu refacere sub actiuneanticolinesterazica

3. Placaneuro-musculara • versant pre-sinaptic reprezentat prinarborizatiile terminale ale unui axon motor • fanta sinaptica • versant post-sinaptic  reprezentat de o zona diferentiata a sarcolemei fibrei musculare,cu repliuri regulate realizand fante sinaptice secundare, pe care sunt dispusi receptorii de Ach (Ach-R)

5. Evenimente pre-sinaptice ale transmiteriineuro-musculare potentialul de actiune ajunge la arborizatiile terminale ale axonului motor deschidere canale de Ca2+ voltaj dependentepermitand influxul Ca2+ eliberare Ach din veziculele terminale axonalein FANTA SINAPTICA TRIGGER

6. Ceestezonaactiva ? Aria specializata a membraneiterminatieinervoasecu prezentacanalelor de Ca2+voltajdependente activate de depolarizareaaxonului motorcu eliberarea de Ach in fantasinaptica

7. Evenimente la nivelulfanteisinapticein timpultransmiteriineuro-musculare • Ach  Ach-R de peanumite fibre musculare • Acetilcolinesterazahidrolizeaza Ach • acid acetic • colina recaptata de terminatianervoasapresinapticasifolositapentrusintezauneinoi molecule de Ach

8. Evenimente post-sinapticeale transmiteriineuro-musculare legarea a 2 molecule de Ach de fiecare receptor Ach(Ach-R) deschidereaunui canal Ach-R iesirea Na+ potential end-plate miniatural la nivelulmembranei post-sinaptice  tuturorpotentialelor end-plate pt. fiecarefibramusculara  cu nr. Ach-R activatisimultan

9. Evenimente post-sinapticeale transmiteriineuro-musculare cand un nr. suficient de Ach-R suntactivatisimultan un potential de actiune propagare de-a lungulmembraneisarcoplasmatice catresistemul tubular T eliberarea Ca2+ din reticolulsarcoplasmatic contracturamusculara

11. Joncţiunea neuromusculară – proteine asociate Receptorul acetil colinic muscular

12. MG = afectiune cu mecanismautoimun Prezenta Ac impotriva Ach-R cauzeaza MG • 90 % din pacientii cu MG au Ac circulantiimpotrivareceptorului nicotinic de Ach • Inlaturarea Ac prinplasmaferezaimbunatateste clinic MG • Titruriscazutedupaterapie se coreleaza cu ameliorareasimptomelor • Titrul Ac-Ach se coreleaza cu severitateabolii • Prezentatitrurilorinalte in MG cu debut precocesi la pacientii cu timom • Raspunsulfavorabil la imunoterapiepledeaza pt.patogeniaautoimuna a MG ARGUMENTE

13. Tipuri HLA asociate cu MG • Persoanetinerecaucaziene:HLA-A1, B8, DR5, DR3 • Persoanevarstnicecaucaziene:HLA-A3, D7, DRW2 Aceste tipuri HLA difera pt. afroamericani, japonezi,...

14. Marcaclinica a bolii MG Slabiciunemusculara cu evolutie • fluctuanta in cursulzilei • agravata de efort • ameliorata de repaus

15. Diagnosticulpozitiv al MGse bazeazape: • Testefarmacologice cu ameliorareadeficitului (slabiciune) musculara la adm. de inhibitori de colinesteraza • Examenelectrofiziologic cu stimularerepetitiva a unuinervdeterminadiminuareatemporara a amplitudiniicontractieimusculare(EMG pefibraunicademonstreazainstabilitateaconduceriineuro-musculare) • Evaluareatitrului de Ac anti Ach-R

16. Caracteristiciepidemiologice • Incidenta 1 caz la 20.000 persoane • Frecventa • Debut la oricevarsta • Incidentafamiliala5-6 % din cazuri • Evolutie perfect controlabila a MG cu terapie inainte de 40 ani F/B = 3/2 dupa 40 de ani F/B = 1/1 forma neonatala forma juvenila forma adultului imunologica chirurgicala

17. Simptome A. Fenomenulmiastenic fluctuanta legata de efort variabila de la o zi la alta • Slabiciunemusculara • Candfatigabilitateamuscularaafecteazamusculaturarespiratoriegenerand o ventilatieinadecvata,aparecrizamiastenica • Factorifavorizanti : infectii, toxici, traumatici, endocrini, emotii, caldura, postpramdoral ATENTIE !  Oboseala permanenta DD cu anemii, neoplazii, etc

18. B. Distributiaslabiciuniimusculare Simptome Musculaturaoculo-palpebrala(debut in 40 % din cazuri) • in 50-60 % in acestecazurisuntprezenti Ac anti Ach-R • ptozapalpebrala (eventual asimetrica) • scadereforta de ocluzie m. orbicular pleoape • paraliziioculomotoriifluctuante, nesistematizate cu diplopiiinconstante Musculaturafaringo-laringiana • tulburari de fonatiesi de degluitie • musculaturafaciala – faciestrist, stergerepliuri de expresivitate(“faciesmiastenic”) Musculaturaaxiala– dificultate in mentinereapozitieicorpului Musculaturamembrelor– predominaprindereaproximala Musculaturaabdominala, m. intercostali, diafragmul– tulburari repiratorii  Afectarea musculaturii membrelor si axiala intotdeauna insoteste pe cea faciala  85-90 % din cazurile cu MG forma generalizata au prezenti Ac circulanti anti Ach-R ATENTIE !

19. Examenul clinic neurologic - normal • faramodificari de forta, de coordonare, de sensibilitate (doarparesteziidifuzesiuneoridureri) • ROT normale, farareflexepatologice • farafaciculatiimusculare • faraatrofiimusculare

20. Teste de efortin prezentaafirmatiei de “slabiciunemusculara” orienteazadiagnosticul • numarat, vorbit indelung • inchis-deschis ochii cu ocluzie fortata • grimase repetate • inchis – deschis pumn • genuflexiuni repetate

21. Testul la inhibitori de colinesteraza • este usor de apreciat la MG forma generalizata • greu de apreciat la MG forma pur oculara

22. Forme clinice ale MG Miastenianeonatala • Mamele miastenice (simptomatice sau in faza de remisie completa) pot naste copii cu MG forma neonatala in 12 % din cazuri • Semnele clinice ale MG neonatale sunt prezente in primele48 de ore de la nastere (tipa stins, se agita fara vlaga,exceptional cu tulburari respiratorii) • Fenomenele dispar complet in 2-3 saptamani • Ac anti Ach-R sunt prezenti atat la nou-nascut cat si la mama • Simptomele nou-nascutului se amelioreaza concomitentcu scaderea titrului Ac anti Ach-R • Monitorizare respiratorie si alimentara atenta a nou-nascutului

23. Forme clinice ale MG Miasteniacongenitala • Posibil asociata cu artrogripoza • Mamele sunt asimptomatice si fara Ac anti Ach-R circulanti • Debut la copil la 4 ani • Ac anti Ach-R absenti • EMG – prezenta blocului miastenic • Se avizeaza parintii asupra factorilor agravanticare pot induce criza miastenica • Medicatia anticolinesterazica eficienta forma oculara forma generalizata (cu afectarea extensori ai bratului)

24. Forme clinice ale MG Forma juvenilasi a adultului • cea mai frecventa • aspect clinic focal / generalizat Miasteniaindusamedicamentos • antibiotice (aminoglicozide, oxitetracicline, lincomicina, eritromicina, ampicilina) • medicatie cardiaca (chinidina, procainamida, blocanti beta-adrenergici) • fenitoina • diazepam • Delta-penicilamina (tratam. in DHL, artrita reumatoida) • Mecanism : generare de blocuri pre- si post- sinaptice !

25. Evolutia MG  prelungita si fluctuanta, in pusee evolutive si remisiuni  doua tipuri de crize respiratorii • prin agravarea blocului miastenic • dispnee, ancombrare bronsica • cianoza, hipercapnie, hipoxemie • hipersudoratie, hipertermie, anxietate • contracturi musculare, tremor • Daca nu se intervine  colaps si exitus in 2/3 din cazuri Crizamiastenica • prin excesul de medicatie anticolinesterazica • paralizie repiratorie brutala • hipotensiune arteriala • fasciculatii musculare • hipersalivatie, sudoratie, lacrimare, bradicardie • mioza, paloare • colici abdominale, greata, varsaturi, diaree Crizacolinergica

26. Diagnostic diferential in MG  cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara A. Sindroamemiastenice Sindromul Eaton Lambert– bloc neuromuscular pre-sinaptic prin insuficienta eliberare de Ach • Mecanism  Ac contra canalelor de Ca2+ presinaptice voltaj dependente • Afectiuni – in cancerul bronsic cu celule mici • – in neoplasm rinichi, vezica, stomac • – limfosarcom • Clinic – slabiciune musculara pred. membr. inferioare, proximaldar si atingere cefalica (ptoza, diplopie, disfonie si tulb. de deglutitie) • EMG – bloc neuromuscular individualizat prin scaderea amplitudinii potentialului de actiune a muschiului dar care isi creste amplitudineadupa stimulare repetitiva a nervului motor

27. Diagnostic diferential in MG  cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara A. Sindroamemiastenice Sindroame mistenice iatrogene prin substante susceptibile de a genera un bloc neuro-muscular anestezice antibiotice (aminozide) Delta-penicilamina • Sindroame miastenice in intoxicatii botulinice, gaze de lupta etc. • Botulism – midriaza areactiva, convergenta oculara abolita • – succesiune rapida a afectarii bulare, trunchi, membre Intoxicatia cu organofosforate (insecticide) poate induce o criza colinergica si putem confunda cu MG

28. Diagnostic diferential in MG  cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara B. Altebolineurologice • Lipseste fenomenul clinic miastenic • Testele farmacologice sunt negative • EMG transeaza diagnosticul • SLA forma bulbara – disfonie, tulburare de deglutitie • forma centurilor – deficit motor de centura • Sindroame bulbare de diverse cauze prin tulburari de fonatie si de deglutitie • Miopatii – forme oculare (miopatia nemalinica) • – forme oculo-faringiene • – forma centurilor • SM cu manifestari oculare in pusee • Neurastenie, depresie sau isterie

29. Diagnostic diferential in MG  cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara C. Coexistenta MG cu alteboliautoimune • TIREOTOXICOZA 5 % din cazuri(Combinatie clinica de miopatie tiroidiana si miastenie) • LES • ARTRITA REUMATOIDA • SINDROM SJOGREN • BOALA MIXTA A TESUTULUI CONJUNCTIV • SDR. Ac. ANTICARDIOLIPINA • POLIMIOZITA

30. Clasificarea Osserman Grupa I. MG puroculara • 20 % din cazuri • este cu evolutie benigna • rezistenta la anicolinesterazice • 2/3 din cazuri evolutie catre generalizare • MG pur oculara Grupa II. MG forma generalizata • > 50 % din cazuri • II.a. – cu atingere m. faringieni si prognostic rezervat • II.b. – fara atingere m. faringieni, prognostic bun si sensibila la anticolinesterazice Grupa III. MG forma agresiva • cu frecvente crize miastenice • raspuns mediocru la anticolinesterazice • prognostic rezervat Grupa IV. MG secundaragravata • primii ani au fost ca grupa I sau II si ulterior ca grupa III

31. Myasthenia Gravis / American Clinical Classification • Class I: Any eye muscle weakness, possible ptosis, no other evidence of muscle weakness elsewhere • Class II: Eye muscle weakness of any severity, mild weakness of other muscles • Class IIa: Predominantly limb or axial muscles • Class IIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles • Class III: Eye muscle weakness of any severity Moderate weakness of other muscles • Class IIIa: Predominantly limb or axial muscles • Class IIIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles • Class IV: Eye muscle weakness of any severity, severe weakness of other muscles • Class IVa: Predominantly limb or axial muscles • Class IVb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles (Can also include feeding tube without intubation) • Class V: Intubation needed to maintain airway

32. Caz clinic 1 – Ion C., 73 ani •  debut cu evolutie – de 3 saptamini, intial evolutie fluctuanta agravata de efort, ulterior evolutie progresiva conturind o forma secundar progresiva severa cu afectare bulbara si respiratorie •  tablou clinic – forma bulbara cu disfagie initial pt. solide ulterior si pt. lichide, complicata in cateva zile cu deficit motor generalizat, predominand la centuri si fenomene de insuficienta respiratorie •  investigatii : • EMG bloc neuromuscular ; stimularea repetitiva a pus in evidenta decrement semnificativ al amplitudinii potentialului muscular in cuplul nerv facial – muschi nazal • RGR simpla mediastin si CT mediastin – negative •  conduita terapeuticain sectia ATI din cauza crizelor miastenice frecvente • – intubatie orotrahiala si ventilatie mecanica de necesitate • – lipsa de raspuns la anticolinesterazice • – plasmafereza de urgenta

33. Caz clinic 1 – Ion C., 73 ani • PLASMAFEREZA – 2 sedinte la interval de 24 ore cu extragere a 500 ml plasma la fiecare sedinta Datorita deshidratarii extreme, la primul ciclu al aparatului a fost necesara administrarea a 1000 ml solutie HES pt. a putea permite extragerea de plasma • Dupa efectuarea primei sedinte, pacientul si-a reluat respiratia spontana, respirand prin sonda de intubatie. • Dupa a doua sedinta, pacientul si-a reluat defintiv respiratia, s-a putut deplasa, a fost detubat si ulterior, fiind stabil respirator a fost transferat in Clinica Neurologica. • S-a continuat tratamentul cu solutie HES pentru compensare volemica •  DISCUTII – plasmafereza cu volume medii, cu inlocuire cu HES este o metoda utila, salvatoare in criza miastenica • – se prefera administrarea de HES si in cazurile in care pacientul este deshidratat, volumul HES fiind mai mare decat volumul plasmei extrase

34. Caz clinic 2 – Stefania I., 14 ani •  debut – relativ brusc prin afectare oculara si faringiana extinsa ulterior la nivelul proximal al membrelor •  evolutie– cu o criza miastenica dupa o sedere prelungita in picioare si in frig, coincizand cu o perioada fiziologica •  internare de urgenta in Clinica Neurologie-Recuperare •  tablou clinic sugestiv pentru fenomenul miastenic cu prezenta • crizei miastenice • investigatii : • EMG bloc neuromuscular cu evidentierea fenomenului decremential, cu diminuare progresiva a amplitudinii PE culese intr-un muschi dupa stimularea repetitiva a nervului • TEST la PROSTIGMINA – pozitiv, cu ameliorarea sdr. miastenic in 15 – 20 min dupa inj. i.m. A 1,5 mg PROSTIGMINA asociat cu 0,25 mg ATROPINA • Ac. anti Ach-R – nu s-au dozat • BILANT IMUNOLOGIC complet pt. diagnostic diferential • RGR simpla mediastin si CT mediastin indica prezenta de rest timic – –

35. Caz clinic 2 – Stefania I., 14 ani  tratament– corticoterapie 20 mg PREDNISON cu cresterea progresiva a dozelor – corticoterapie anticolinesterazice MIOSTIN in 4 prize / zi  indicatii pt. terapie chirurgicala– TIMECTOMIE (pacient tanar cu forma recenta de boala cu prezenta hiperplaziei timice)  evolutie – corticoterapie continuata inca 1 an dupa operatie impreuna cu MIOSTIN, cu renuntarea treptata la ambele medicatii – la 22 de ani a plecat in Spania, s-a casatorit a nascut 2 copii prin cezariana care sunt sanatosi – in prezent pacienta este fara semne clinice de mistenie –