PTSD 与大脑内 MR 的关系

1. PTSD与大脑内MR的关系 89期七年制9班 刘宁 037926 指导教师：石玉秀

2. [摘要] MR在脑中的表达则较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区域。PTSD患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变.推测皮质类固醇激素及其受体在这种应激性中枢神经系统受损。即严重应激源刺激大脑导致一系列神经内分泌的改变致使脑部分结构异常最后出现异常精神反应。本文将叙述大脑内MR的形成和作用机制以及应激对MR的改变产生异常精神反应。 • [关键词] PTSD、MR 、海马

3. 绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素-语言皮质激素的功能，即它们与MR、GR有交叉结合。生理状态下，每24小时醛固酮的分泌量仅是糖皮质激素分泌量的1/150，而平均血浆含量则不及皮质醇的0.05%。绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素-语言皮质激素的功能，即它们与MR、GR有交叉结合。生理状态下，每24小时醛固酮的分泌量仅是糖皮质激素分泌量的1/150，而平均血浆含量则不及皮质醇的0.05%。 • MR不仅局限于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物和人的心脏中也发现MRmRNA基因和蛋白质的表达。 • 1980年Moguilewsky与Raynaud [1] 首先用他们研究所合成的RU—26988饱和占据Ⅱ型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有MR存在。各脑区内MR含量顺序为：海马〉隔区〉垂体〉杏仁核〉大脑皮层〉下丘脑〉视前区=0。海马中的MR平均含量是155fmol/mg。

4. 1.大脑中MR的形成及作用机制 • 2.创伤性刺激使MR发生了变化 • 3. MR的改变影响中枢神经

5. 脑内存在MRα、MRβ、MRγ、三型MR。其中MRβ、MRγ是两种主要的表达产物，其mRNA的不同之处在于5’端外显子1的非翻译区的不同，故MRβ、MRγ的蛋白序列是相同的。大鼠海马内MRαmRNA高度表达于CA2区及齿状回，MRβ、MRγ的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层。MR的不同转录产物翻译相同MR蛋白的生物学意义并不清楚，有人认为，5′端非翻译区域的存在可能会导致不同的翻译效率或/和影响转录产物的稳定性。脑内存在MRα、MRβ、MRγ、三型MR。其中MRβ、MRγ是两种主要的表达产物，其mRNA的不同之处在于5’端外显子1的非翻译区的不同，故MRβ、MRγ的蛋白序列是相同的。大鼠海马内MRαmRNA高度表达于CA2区及齿状回，MRβ、MRγ的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层。MR的不同转录产物翻译相同MR蛋白的生物学意义并不清楚，有人认为，5′端非翻译区域的存在可能会导致不同的翻译效率或/和影响转录产物的稳定性。 • MR的表达则较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区域。脑内MR,GR在个体发育中产生的时间并不一致。出生后GR经受了一个渐进的发育变化。直到生后15一30天才取得相当于成年的密度，这时期也正是肾上腺分泌成熟的时期。MRmRNA的表达在胚胎15.5天时才开始出现于垂体原基、延滋、被盖、隔区及苍白球的神经上皮内。胚胎19.5天，MRmRNA的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质。出生时其表达继续增加。生后2天，GR,MR的mRNA表达水平相当，生后12天时MR的表达高于GR，并达到成年水平。

6. 据研究表明:不同的发育阶段中，糖皮质激素（GC）可分别通过MR或GR介导的作用影响神经细胞中不同类型的神经诱导因子和神经营养因子的表达，这些因子在突触信息传递、突触发育和可塑性中起重要作用。[2] • 不同脑区GR,MR分布不同的意义目前尚不清楚，因为GC激活脑内MR, GR而影响到神经元的存活及其兴奋性是不可否认的，故Sekle[4]等提出了GR,MR介导作用的平衡学说，认为MR主要维持GC的作用，而GR主要参与GC的负反馈作用。GC通过MR,GR介导的两种反馈模式使下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动处于适当水平，使GC的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要。

7. MR 为DNA转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中MR大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性DNA结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。[3] • 醛固酮对MR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的：（1）尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的11β-HSDⅡ对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MR结合[4]；（2）MR在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、G蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成MR与醛固酮的特异性结合。

8. 创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder ,PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多, PTSD 发病率、患病率也越来越高,并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注 。 • 不同于一般的应激反应及其它精神疾病,PTSD患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s 区等结构影像形态学改变.推测皮质类固醇激素及其受体在这种应激性中枢神经系统受损可能有重要意义。但是,限于缺少相关的实验研究报道,目前对此尚有争议

9. PTSD生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态，交感神经系统活性增强，下丘脑: 垂体: 肾上腺轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生。在应激状态时引起神经内分泌的变化。有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测6个月后创伤后应激障碍的发生率。在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生。

10. 神经内分泌研究发现，脑神经细胞中含有高密度的皮质类固醇激素受体，对皮质酮有高亲和力为盐皮质激素受体（MR)，对皮质酮亲和力低为糖皮质激素受体（GR）。MR对GC的亲和性是GR对GC的10倍。低水平GCs首先与MRs 结合，只有高水平GCs才能在MRs饱和后与GRs结合。MRs是高亲和力和低容量的GCs受体系统，而GRs为低亲和力和高容量的GCs受体系统。[5]在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其它脑区，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。 • 功能性磁共振研究表明,与战争相关的PTSD患者在相应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流减弱[22];PTSD患者的脑干、双侧岛叶,右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(一种对创伤的再体验症状)强度呈正相关,而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关[23];PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环路[24]。

11. 已有研究表明，多种基因及其产物与中枢学习记忆的生理过程存在密切的关系，如糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、神经细胞黏附分子、c-fos ,ependymin,GAP-43等。其中的GR、MR在认知及记忆中起了很大的作用。 • 海马结构免疫印迹检测[7]显示电刺激停止后2d-1周，阈下刺激组大鼠海马GR 表达明显增高；电刺激停止后1d MR表达增高，而2-3d则显著降低。额叶皮层无明显改变（P〉0.05）。表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的GR 与MR 表达趋势相反的不同反应性[6]。

12. 糖皮质激素(glumcorticoicls，GC．s)同时可与GR和MR 两套受体结合。GCs通过海马类固醇激素受体系统的介导作用，又对应激诱发的GCs水平产生影响，主要表现为GCs对对丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA)活动的负反馈效应[8]。研究表明GC的作用是在11β-HSD的调节下通过受体GR、MR介导的。[5]在急性应激时，HPA的激活对生物体的即时生存，是必要的适应性表现。然而，慢性应激也可引起该环路活动的特异性改变，产生病理性或不适应的变化。Herman等(1995)和Lopez等(1998)发现慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马MR ／GR比值下降[9]。Calv0和Volosin(2001)认为MR 和GR涉及GCs对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对GCs进行调节[10]Meyer等(2001)发现，与非应激组相比，心理社会性应激4周后的雄性树海马CA1、CA3、DG的GRmRNA均下调；海马前部MR mRNA明显下调，但海马后部CA1、CA3、DGMR mRNA表达增加，提示MRmRNA在海马不同部位具有不同的调节作用[11]。但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分，或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷。对海马类固醇激素受体系统对天敌应激反应的影响及其调节机制，迄今仍缺少相应的研究料。

13. 有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使下丘脑—垂体—肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴系统的分泌增加。使血浆中的糖皮质激素水平明显提高。糖皮质激素大量释放会连续占用MR和GR的结合位点，造成海马神经元ATP能量水平降低及谷氨酸（glutamate Glu）堆积，因此可引发电压门控Ca2+通道改变而促进Ca2+内流，增加5-羟色胺（5－HT）对5－HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性. [6] 慢性长期应激导致海马CA3区的锥体细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎缩轴突末稍结构改变。海马齿状回神经元兴奋性双向调节、细胞凋亡、突触长时程增强(Long-term potentiation , LTP) 及学习和记忆形成中均有重要作用因此,选择性海马结构GR 持续性高表达可能直接参与了PTSD 持续性情感行为障碍与认知功能受损的发生发展过程。

14. 慢性躯体性和心理性应激源所致的GCs水平升高，可通过CRH／AVP(精氨酸加压素)神经元内GRs的下调，产生高GCs水平的耐受。GRs数目减少，会使信号强度相对于GCs水平变弱，导致HPA活动的进一步失调。另一方面，由于肾上腺皮质功能的损害，改变了PVN(室旁核)内兴奋性和抑制性信号的传递平衡。如给予大cyanoketone(一种类固醇合成抑制剂)，就会加强应激的皮质酮反应。[14]当皮质酮的反馈抑制过分增强后，就出现相反的情况，产生低皮质激素血症。延迟性应激动物可出现快速的高敏感性(hypersensitivity)，这与海马内GRs增多有关。但有关在PVN水平怎么产生这种反馈抑制加强，迄今还不清楚。也许通过PVN内GRs与细胞内信号传导的协同作用，或经海马内加强的MRs功能、神经介导的紧张性抑制信号对HPA活动的影响。另外，肾上腺皮质输出信号减少，也可能由于CRH动力缺陷或交感神经控制改变使肾上腺对ACTH的敏感性下降.[15]慢性躯体性和心理性应激源所致的GCs水平升高，可通过CRH／AVP(精氨酸加压素)神经元内GRs的下调，产生高GCs水平的耐受。GRs数目减少，会使信号强度相对于GCs水平变弱，导致HPA活动的进一步失调。另一方面，由于肾上腺皮质功能的损害，改变了PVN(室旁核)内兴奋性和抑制性信号的传递平衡。如给予大cyanoketone(一种类固醇合成抑制剂)，就会加强应激的皮质酮反应。[14]当皮质酮的反馈抑制过分增强后，就出现相反的情况，产生低皮质激素血症。延迟性应激动物可出现快速的高敏感性(hypersensitivity)，这与海马内GRs增多有关。但有关在PVN水平怎么产生这种反馈抑制加强，迄今还不清楚。也许通过PVN内GRs与细胞内信号传导的协同作用，或经海马内加强的MRs功能、神经介导的紧张性抑制信号对HPA活动的影响。另外，肾上腺皮质输出信号减少，也可能由于CRH动力缺陷或交感神经控制改变使肾上腺对ACTH的敏感性下降.[15]

15. 应激使MR在数量上和敏感程度上发生了改变。长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能。应激使MR在数量上和敏感程度上发生了改变。长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能。

16. 动物研究发现海马GRs决定了低反应和高反应大鼠之间在焦虑和探索行为上的差异。低水平皮质酮经大脑MRs的允许作用(permissive action)，调节急性僵住和恐惧相关行为；高水平皮质酮经GRs机制，可增强对不可逃跑应激经验的获得、条件反射建立和信息统合。大脑结合饱和的GRs也可促进恐惧的增强过程。MRs和／或GRs机制，与恐惧的终止有关。大脑MRs也许涉及被动逃避的终止，而GRs也许与对主动逃避的调节有关。[13]

17. GC对中枢神经发育的影响是在110-HSD的调节下通过与MR/GR结合而实现的。GC通过MR介导的作用可促进新生儿及成年人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子;GR介导的作用可能在脑的分化成熟和应激反应中有重要作用。若GC浓度过高则会产生神经毒性。在大鼠的胚胎期和出生早期给予大量的皮质酮，大鼠的脑发育受到抑制，表现为神经细胞减少、胶质细胞增殖降低、细胞突起数量减少，以及出现行为和内分泌功能的改变。用高剂量的皮质酮处理大鼠3周也可观察到类似的退化现象，阻断皮质酮分泌后，退化现象消失。随着老化，体内基础水平的GC升高，海马内GR mRNA,MR mRNA的表达水平均下降，海马细胞变性、死亡，导致海马体积减小，出现认知功能障碍。对Cushing病人认知功能的研究发现，认知受损的程度及海马体积的减小均与其皮质醇水平呈正相关。GC可能加重Alzheimer's病的认知障碍，[16]皮质醇的水平与精神状态的恶化和海马萎缩呈正相关。对早老症小鼠进Alzheimer'。病有关的基因研究表明，海马内载脂蛋白E, GR、MRmRNA均明显降低，其中以GRa降低更为显著。说明这些基因可能与神经元老化有关。海马神经元丧失后不仅损害学习、记忆，且降低了海马对下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑制作用，使体内的GC水平进一步升高，又反过来加重海马损害，从而形成恶性循环。

18. 毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对HPA活动进行抑制。背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础HPA活动水平，尤其可升高早晨的CRHmRNA和AVPmRNA表达。背侧海马内注入皮质酮，可抑制肾上腺切除术(ADX)所致的ACTH水平升高，而注入地塞米松无效。三环抗抑郁药也可增加海马MRs表达，降低基础性和应激诱发的HPA活动。侧脑室给予内毒素可损害MRs功能，并导致基础性HPA活动长期上调。系统给予MRs拮抗剂螺内脂(spiron毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对HPA活动进行抑制。背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础HPA活动水平，尤其可升高早晨的CRHmRNA和AVPmRNA表达。背侧海马内注入皮质酮，可抑制肾上腺切除术(ADX)所致的ACTH水平升高，而注入地塞米松无效。三环抗抑郁药也可增加海马MRs表达，降低基础性和应激诱发的HPA活动。侧脑室给予内毒素可损害MRs功能，并导致基础性HPA活动长期上调。系统给予MRs拮抗剂螺内脂(spiron • -olactone)可提高男性基础HPA活动水平。[18]因此，海马MRs具有维持基础性HPA活动水平的作用。

19. 资料说明[12]，MRs和GRs介导的效应均衡性在HPA调节中的重要性。因此，越来越多的研究支持受体介导作用的平衡学说，认为MRs主要维持GCs的作用，而GRs 主要参与GCs的负反馈作用。由于MRs对GCs的亲合力比GRs的高，故在HPA轴激活初期或基础水平，GCs首先与海马的MRs结合，维持HPA的基础活动，称为兴奋前反馈(proactive feedback)。当GCs浓度继续升高，高浓度GCs不断与GRs结合，通过GRs的负反馈抑制HPA轴活动，称为反应性反馈(reactive feedback)。GCs通过MRs、GRs介导的两种反馈模式使HPA活动处于适当的水平，MRs／GRs介导作用失衡将导致疾病的发生。长期异常的皮质类固醇激素水平，不仅影响海马细胞反应，而且在事实上危害细胞生存

20. 有报道PTSD脑影像研究，发现大脑中某些区域与创伤的表达密切相关，如边缘系统中的海马体积持久性缩小，而海马功能与情绪调节密切相关证明应激减少海马区域的神经生长，几类抗抑郁药增加海马区的神经生长率。有研究发现选择性阻断药物的神经生长效应也减少抗抑郁药的行为效应。有报道PTSD脑影像研究，发现大脑中某些区域与创伤的表达密切相关，如边缘系统中的海马体积持久性缩小，而海马功能与情绪调节密切相关证明应激减少海马区域的神经生长，几类抗抑郁药增加海马区的神经生长率。有研究发现选择性阻断药物的神经生长效应也减少抗抑郁药的行为效应。

21. PTSD可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。PTSD生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起快速反应。同时,通过某些与受体偶联的G蛋白中介,产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应,参与诱导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译,继而引起细胞结构/功能的持久改变,导致PTSD的发生。[20、21]PTSD可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。PTSD生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起快速反应。同时,通过某些与受体偶联的G蛋白中介,产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应,参与诱导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译,继而引起细胞结构/功能的持久改变,导致PTSD的发生。[20、21]

22. 有研究显示PTSD患者的事件相关电位发生改变,表明某些症状与注意能力受损有关。一般认为,应激引起的GC持久性的过度升高或功能增强,可以导致海马神经元顶树突的萎缩,甚至导致神经元的死亡,其中介机制包括兴奋性氨基酸的神经毒性、能量的供应和利用降低等,这在相当程度上与上述的影像学改变相一致。表明PTSD 患者的大脑形态结构和功能代谢模式发生异常,导致对创伤性记忆的抑制能力减弱,考虑到海马在记忆中的重要作用,推测应激的累积性影响通过即早基因的长期表达等一系列基因效应,造成海马中与创伤性记忆有关的LTP长期维持,它作为一种承上启下的结点激发记忆的编码、贮存、巩固和检索回忆,从而使创伤性记忆的生物学痕迹反复活化乃至自发性激活而使创伤性回忆不由自主地反复出现。

23. 实验显示,肢体严重致伤后应激障碍早期, 中枢神经系统（CNS） 受损主要涉及下丘脑,其次为海马结构,提示严重致伤后下丘脑、海马结构选择性易损,可能为CNS 应激应答敏感区,是PTSD 持续性精神与行为障碍的重要病理生理基础之一。脑脊液(CSF) 中边缘系统及颞顶区脑组织髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein ,MBP)检测是反映CNS 应激受损较特异、敏感的一个监测指标。

24. MR的改变，致使HPA轴负反馈的紊乱，长期的应激使海马萎缩、形态改变，致使大脑创伤性回忆不由自主地反复出现。即使有根据Foa 等[17]专家指出,对PTSD有效治疗包括暴露治疗、焦虑管理训练和认知治疗对PTSD患者进行治疗，但是大脑海马器质性改变仍存在。基于海马主导记忆，因此在创伤后或数年后就可能出现海马的应激性衰退，同时伴有空间记忆、情节记忆等记忆行为障碍，产生PTSD的核心症状：创伤的反复性体验、对创伤性提示物的持久性回避和长期的觉醒度增高。 [19]

25. 4．展望 • 创伤后应激障碍是对异乎寻常的威胁性或灾难性应激事件或情绪的延迟的和/或延长的反应，这类事件几乎能使每个人产生弥漫的痛苦。不仅对患者的心理、生理产生严重的影响，导致广泛的精神痛苦，同时影响人际交往、工作与生活，导致生活质量下降。创伤后应激障碍还会和物质滥用、人格障碍、精神病等共病。随着时间的推移，相当比例的创伤后应激障碍患者症状会逐渐缓解，少数患者的创伤状态会渗透进其认知模式和行为模式，产生长远的负面影响，可持续数年甚至延续终生。为了减轻患者的痛苦，我们应从多方面，多角度来寻找解决的方法。虽然在心理治疗也取得显著的进展，但在此外能否找到更有效，直接针对可见的器质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找到答案的话，即可找到有更有效的药物来从根本上治疗PTSD。

26. [参考文献] (略) The end