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Mielodisplasias Leucemias agudas. Juan Dupont CEMIC AMA 2014. Caso clínico. Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB: 11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin respuesta

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mielodisplasias leucemias agudas

MielodisplasiasLeucemias agudas

Juan Dupont

CEMIC

AMA 2014

caso cl nico
Caso clínico
  • Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB: 11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio
  • Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin respuesta
  • Por síntomas anémicos es enviado para evaluar (transfusión, tratamiento)
  • VCM 105 fl, ferremiaNl, ferritina elevada)
  • Evaluación general, EPOC, función hepática, renal normales. Medicaciones: broncodilatadores, esteroides aerosoles
  • No tiene organomegalias
slide3

Nutricionales

Vit B12, fólico,

Cu++

Anemia

Aplástica

Leucemia

Mieloblástica

SMD

Sindromes

mieloproliferativos

Crónicos

LMMC

Sindromes Mielodisplásticos (SMD)Ubicación en el espectro de las insuficiencias y las enfermedades proliferativas medulares
sindomes mielodispl sticos definici n cl nico hematol gica
Sindomes MielodisplásticosDefinición clínico hematológica
  • Anemia crónica, generalmente macrocítica
  • Sin deficiencia de factores nutricionales
  • Asociada con frecuencia a neutropenia y/o trombocitopenia
  • Sin organomegalia
  • Sin causas clínicas reconocibles (anemia asociada a cáncer, IRC, AR, osteomielitis, etc.)
smd frecuencia

Incidencia/100.000/año

____ Masc

____ Fem

Edad

SMD. Frecuencia

Germing U. Haematologica, 2004;89:905-910

SMD en pediatría: infrecuente, 1/3 asociado a desordenes constitucionales

smd criterios m nimos de diagn stico
SMD: Criterios mínimos de diagnóstico

1

PRE-REQUISITOS:

- Citopenias persistentes por más de 6 meses:

- Descartar otras causas

CRITERIOS DECISIVOS: (uno o mas)

  • Displasia >10% en uno o mas linaje, o sideroblastos en anillo >15%
  • Aumento de blastos en extendidos de MO 5–19%
  • Anormalidades cromosómicas típicas (citogenético convencional o FISH)

CO-CRITERIOS: (en ausencia de (2), Altamente sospechoso de SMD

- Anormalidades en CMF indicativas de clonalidad

- Alteraciones moleculares que indiquen clonalidad

- Alteraciones persistentes y marcadas en cultivos de progenitores Mieloides

Hb < 11 g/dl –1, PMN < 1500 μL-1, Plaq < 100.000 μL-1

2

3

Valent P et al Leuk Res 2007; 31:727-736

slide7

SMD. CLASIFICACIÓN DE LA OMS 2008

Enfermedades Mielodisplásticas/mieloproliferativas: Leucemia Mielomonocítica Crónica, Leucemia Mielomonocítica Juvenil

0MS. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS 2008.

slide8

granular

megaloblastoide

Neutrófilo Hipogranular < 10%

BLASTO

MGK

cariorrexis

slide9

ARSA-T (ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS

EN ANILLO Y TROMBOCITOSIS

ENTIDAD

PROVISIONAL

NMP/MD

ANEMIA

SIDEROBLASTOS EN

ANILLO

TROMBOCITOSIS

(> 450.000/mm3)

MUTACION JAK2

leucemia mielomonoc tica cr nica
Leucemia Mielomonocítica Crónica
  • Criterios mínimos:
    • monocitos > 1000/mm3,
    • <20% blastos, (LMMC I y LMMC II)
    • ó displasia, ó citopenias, citogenético anormal, monocitosis persistente
  • IPSS poco útil (sin citopenias significativas)
  • Mielodisplasia vs mieloproliferativo
  • LDH y linfocitosis: adversos
  • Esplenomegalia, serositis, infiltración cutánea, artritis,
  • Pocas (2%) mutaciones JAK2 V617F
  • Cariotipo anormal frec -7, peor pronóstico
  • Responden a agentes hipometilantes
  • t(5;12)= Imatinib
alteraciones cromosomicas en msd 1 rios
ALTERACIONES CROMOSOMICAS EN MSD 1ºrios

FRECUENCIA 40-70%

del (5q)

del (20q)

-7

-y

otras

La mas frec

+8

No balanceadas: t(1;17)

t(5;17)

Trans. Balanceadas: t(3;3)

t(5;12)

t(3;21)

1%

7q del 7
7q-/del 7
  • SMD
    • AREB/AREB-T 30%
    • LMMC 20%
    • AR <5%
  • -LMA/SMD secundarios 66%
  • -LMA “de novo” 10%
  • Aumenta significativamente >60 años
  • myeloid leukemia suppressor gene en el segmento 7q22 múltiple genes en 7q22 -31.1 relacionados con leucemogénesis
slide14

Síndrome 5q-

  • Anemia macrocítica
  • Trombocitosis
  • Leucopenia leve
  • Megacariocitos mononucleares
  • Deleción intersticial del(5q)

incluyendo banda q31

slide15

SMD-Fisiopatología: Mecanismos Epigenéticos

Cromatina abierta

Transcripción activa

Cromatina condensada

Transcripción inactiva

M

M

M

DNA metilado

Histonas deacetiladas

M

M

Islotes Cpg

metilados

Histonas

acetiladas

Histonas

deacetiladas

HDAC

Histona

deacetilasa

Metiltransferasa

de ADN

La metilación del ADN puede silenciar genes supresores de tumor, como p 15, y contribuir a la progresión de la enfermedad

Silverman, 2001.

slide16

Sindromes Mielodisplásicos. Pronóstico

Indice Pronostico Internacional

Variable

MO blastos

Cariotipo

citopenias

0 0.5 1 1.5 2

<5%

Bueno

0/1

-

Pobre

5-10%

Intermedio

2/3

11-20

20-30

Score Pronostico

Sv:Tpo a LA (en 25%)

Bajo riesgo= 0

Intermedio I= 0.5-1

Intermedio II= 1.5-2

Alto riesgo= ≥2.5

5.7 a

3.5 a

1.2 a

0.4 a

9.4 a

3.3 a

1.1 a

0.2 a

Greemberg BLOOD 1997

slide17

IPSS: 926 pacientes sin tratamiento (Düsseldorf)

Score % ptes Sobrevida media

Bajo 20% 82 meses

Int-1 30% 31 meses

Int-2 20% 19 meses

Alto 30% 8 meses

Bajo

Int-1

Int-2

Alto

Meses

Adaptado de Giogounidis A. EHA 2006

slide18

OTROS SISTEMAS PRONOSTICOS

WPSS:Incorpora como factor pronostico a subgrupo WHO,

el requerimiento transfusional y cariotipo

Grupo de riesgo: sv ½ LMA 2a 5a

Muy bajo =0 103 0.0 0.06

Bajo =1 72 0.11 0.24

Intermedio =2 40 0.28 0.48

Alto =3-4 21 0.52 0.63

Muy alto = 5-6 12 0.79 1

Predice sobrevida v y evolucion a LA

en cualquier momento de la evolucion

Malcovati JCO 2007, ClinHO NA 2009

epo g csf impacto en la sv

EPO + G-CSF: IMPACTO EN LA SV

Epo + G-CSF (n=123) vs no tto (n=237)

Hb < 10 g/dl o requerimiento transfusional

48/123 (39%) rta eritroide

25/85 (29%) independencia de transfusiones

Duración media de la rta 23 meses

> SV con Epo + G-CSF (HR 0.61, P=0.002)

La > SV se observa en el grupo con requerimiento transfusional < 2 U/mes (HR 0.44, P<0.001)

< 2 U GR/mes

≥ 2 U GR/mes

Jadersten et al. JCO 2008;26: 3607-3613

citidina normal azacitidina y desoxiazacitidina mecanismos de acci n
Reemplazan a citidina en el ADN (y ARN)

En dos “vueltas” de síntesis, el ADN “mula” atrapa a las DNMTs e impide su acción metilante

La Azacitidina, que contiene ribosa se incorpora también a ARN (a través de la uridin citidin kinasa)

Se “normalizan” genes silenciados

Cáncer: MLH1 (mismatch repair gene), VHL (von Hippel-Lindau, p16/CDKN2A, BRCA1

SMD: p15, SOCS 1, HIC 1, SPH-1 DAP kinasa, y el gen de -catenina (5 q-)

Citidina (normal), Azacitidina y Desoxiazacitidinamecanismos de acción

citidina

5 Azacitidina

Decitabine

azacitidina
Azacitidina
  • Inhibidor de metiltransferasa
  • Aprobado FDA (2004) para todos los subtipos de SMD
    • AR o ARS con neutropenia o trombocitopenia, o dependiente de transfusiones
    • AREB (AREB-t)
    • LMMC
  • Dosis
    • 75 mg/m2 dia x 7 días cada 28
aza 001 sobrevida global
AZA 001.Sobrevida Global

1.0

Mediana de seguimiento 21m

Diferencia : 9.4 meses

0.9

0.8

0.7

50.8%

0.6

24.4 meses

0.5

15 meses

26.2%

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Log-Rank p=0.0001

HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]Muertes: AZA = 82, CCR = 113

Sobrevida

AZA

CCR

Meses

Fenaux P et al. Lancet Oncology 2009;10:223-32

slide24

“Aunque el 91% de las respuestas se produjeron los primeros por 6 ciclos, la continuación de azacitidina mejora de categoría en la respuesta en el 48% de los pacientes”

lenalidomida respuestas citogen ticas en smd

Síndrome 5q-

Lenalidomida. Respuestas citogenéticas en SMD
  • Anemia macrocítica
  • Trombocitosis
  • Leucopenia leve
  • Megacariocitos mononucleares
  • Deleción intersticial del(5q)

incluyendo banda q31

Anomalía cromosómica #pts >50%resp Resp completa

Del (5)(q31.1) 12 10 (83%) 9 (75%)

Aislada 11 9 8

c/tri 21 1 1 1

Del (20)(q11.2) 2 0 0

t(1;22)(q21p11.2) 1 1 1

Otras* 5 0 0………………..

Total 20 11(55%) 10(50%)

*Otras: +19, t(3;3), +8, -X, y complejas

NEJM oct 5, 2006

slide27

Nutricionales

Vit B12, fólico,

Cu++

Anemia

Aplástica

Leucemia

Mieloblástica

SMD

Sindromes

mieloproliferativos

Crónicos

LMMC

Respuesta a ATG según DR15 y CD59

89%

  • La respuesta al tto
  • Inmunosupresor:
  • Es mayor en
  • SMD con DR15+
  • 2. Es mayor en las
  • SMD con fenotipo
  • PNH

48%

23%

17%

DR15+

(14/29)

DR15-

(8/48)

MSD

CD59-

(6/8)

MSD

CD59+

(8/30)

slide28

SMD: Algoritmo terapéutico

IPSS bajo o Int 1

Cariotipo

del (5q)

Otros

Epo sérica /requerimiento transfusional

lenalidomida

Score 0-1

Score 2

talidomida

5-Aza

decitabina

lenalidomida

quelantes*

GAL ± CSAº

rEpo ± G-CSF

* > 20 U GR/año

º SMD hipoplásico/HLA DR15+

slide31

SMD: Algoritmo terapéutico

IPSS alto o Int 2

Elegible para trasplante ?

SI

NO

Trasplante alogénico

Terapia de soporte

Quimioterapia símil LMA

5-Aza

decitabina

smd y trasplante de progenitores hematopoy ticos alog nico
SMD y Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico
  • El trasplante sigue siendo la ùnica opciòn potencialmente curativa .
  • En todo paciente con Dx de SMD con IPSS int-2 y alto, debe estudiarse HLA y posibles donantes y definir estrategia terapeùtica.
mielodisplasias s ntesis
Mielodisplasias. Síntesis
  • Enfermedades de la hematopoyesis que resultan en eritropoyesis ineficaz (citopenias) y/o progresión a leucemia aguda (blastos)
  • Prevalentes en la población adultos >60 años
  • Displasia uni o multilineal
  • Requerimiento transfusional
  • Alteraciones citogenéticas (predominante deleciones)
  • Alteraciones epigenéticas (hipermetilación de genes supresores/reguladores)
  • Respuesta a agentes estimulantes eritropoyéticos, hipometilantes, inmunomoduladores, inmunosupresores
  • Algunas mutaciones predicen la respuesta a diferentes agentes
  • Trasplante de médula ósea.
leucemias agudas

LEUCEMIAS AGUDAS

CLASIFICACION

leucemia aguda
LEUCEMIA AGUDA

Definición.-

  • Enfermedad neoplásica de la medula ósea que afecta un clon de células hematopoyéticas, que se caracteriza por una proliferación desordenada de estas células en la médula ósea, el desplazamiento de los elementos medulares normales y la infiltración del resto de los órganos de la economía.
leucemia aguda1
LEUCEMIA AGUDA

CLASIFICACIÓN

  • DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN
    • AGUDAS
    • CRÓNICAS
  • DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR
    • LINFOCÍTICA
    • GRANULOCÍTICA
leucemia aguda2
LEUCEMIA AGUDA

Factores predisponentes.-(1)

  • Etiología desconocida
  • De origen clonal
  • Posiblemente multifactorial:
    • Expresión de oncogénes
      • MLL, MYC, ABL, BCL-2, RAS
    • Formación de génes quiméricos
      • BCR/ABL (LAL o LGC)
      • PML/RAR-alfa (LAM-M3)
      • AML1/ETO (LAM)

Factores predisponentes.-(2)

  • Exposición a derivados del benceno.
  • Exposición a radiaciones ionizantes.
  • Exposición a agentes alquilantes.
  • Virus
    • Retrovirus (HTLV-I, HTLV-II)
  • Alteraciones genéticas
    • Síndrome de Down
    • Anemia de Fanconi
diagn stico de laboratorio
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

CLASIFICACIÓN

  • ALTERACIÓN
    • SERIE BLANCA
    • SERIE ROJA
    • SERIE PLAQUETARIA
  • DEMOSTRACIÓN DE BLASTOS EN SANGRE O MÉDULA ÓSEA
leucemia aguda3
LEUCEMIA AGUDA

CUADRO CLINICO(1)

leucemia aguda4
LEUCEMIA AGUDA

LABORATORIO

  • Anemia 90%
  • Leucocitosis 50-60%
  • Trombocitopenia 90%
  • Blastos circulantes
lma infiltrados cut neos
LMA, infiltrados cutáneos
  • Frecuencia: 10%
  • violáceas, sobreelevadas, no dolorosas, en ocasiones diseminadas
leucemia aguda sindrome de sweet
Leucemia aguda, Sindrome de Sweet
  • Dermatosis neutrofílica aguda
  • paraneoplásica
  • probablemente mediada por citokinas
  • es independiente del n° de leucocitos
  • se presenta en otras enfermedades (LLA linfoproliferativos
lla infiltrado testicular
LLA. Infiltrado testicular
  • Rara: 1-2% al inicio
  • 10-15% en las recaídas
  • infiltración intersticial predominante
lla infiltraci n de snc
LLA, infiltración de SNC

<5% de los niños, 10-15% de los adultos al inicio.

30% de las recaídas

Meiningea, base de cráneo

Parálisis de nervios craneanos: VII, III, IV y VIII.

Método: punción lumbar y citocentrifugación, citomrtría de flujo de LCR

leucemia aguda clasificaci n morfol gica 1
LEUCEMIA AGUDACLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(1)

Leucemia Aguda Linfoblástica.-

  • LAL-L1 Linfoblástica “típica”
  • LAL-L2 Linfoblástica “atípica”
  • LAL-L3 Linfoblástica tipo “Burkitt”
leucemia aguda mielobl stica clasificaci n morfol gica 2
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÄSTICACLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(2)

Leucemia Aguda Mieloblástica.-

  • LA-M0 mieloblástica con diferenciación mínima
  • LA-M1 mieloblástica inmadura
  • LA-M2 mieloblástica madura
  • LA-M3 promielocítica hipergranular
  • LA-M4 mielomonoblástica
  • LA-M5 monoblástica pura
  • LA-M6 eritroleucemia
  • LA-M7 megacarioblástica
slide58

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA, FAB-M3)

  • Promieloblastos con gránulos azurófilos abundantes y prominentes
  • Bastones de Auer
  • Coagulación intravascular diseminada
  • Mas frecuente en la población Hispanoamericana
  • Respuesta completa con ATRA (ácido trans retinoico)
  • Respuestas completas a Trióxido de arsénico
leucemia aguda clasificaci n citogen tica 2
PRECURSOR LAL-B

t(9;22) (q34;q11)

t(4;11) (q21;q23)

t(1;19) (q23;p13)

del(6q)

t(11;14) (q13;q32)

t o del 12p12

9p-

+21

LAL-B

t(8;14) (q24;q32)

t(8;22) (q24;q11)

t(2;8) (p11-13;q24)

LAL-T

t o del 14q11

t(11:14) (p13;q11)

t(10;14) (q24:q11)

t(1;14) (p34;q11)

LEUCEMIA AGUDACLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(2)

Leucemia aguda linfoblástica.-

leucemia aguda clasificaci n citogen tica 1
Relativamente

Especificos

M2 t(8;21) (q22;q22)

M3 t(15;17) (q22;q21)

M4 inv(16) (q13;q22) o del((16) (q22)

M4 (M5) t(8;16) (p11;p13)

M5 t(9;11) (p21;p23)

Otros

t(9;22) (q34;q11)

t(6;9) (p23;q34)

t(3;3) (q21;q29) inv(3) (q21q26)

+8

+21

5q-/-5

7q-/-7

t o del 12p11-p13

LEUCEMIA AGUDACLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(1)

Leucemia aguda mieloblástica.-

leucemia aguda linfoblastica tratamiento 1
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICATRATAMIENTO(1)
  • Tratamiento.-(1)
        • Inducción a la remisión
        • Consolidación
        • Profilaxis al SNC
        • Intensificación
        • Mantenimiento
        • ? Transplante de médula ósea
leucemia aguda5
LEUCEMIA AGUDA

Pronóstico.-

  • Remisión completa
    • LAL: 90%
    • LAM: 60% a 70%
  • Sobrevida libre de enfermedad a 5 años
    • LAL: 60%
    • LAM: 20%
leucemia linfoblastica aguda phi
Leucemia linfoblastica aguda Phi+
  • Corresponde a aproximadamente al 20-30% (incrementa con la edad) de las LLA del adulto
  • Mal pronóstico
    • Imatinib (en combinación con Qtantileucémica)
      • Con QT 400: respuesta >90%, mortalidad >10%,
      • Sólo 600/800 imatinib+corticosteroides: baja respuesta
    • Dasatinib 140 – esteroides y combinaciones con Qt
      • RC:100%
      • MMR a 85 dias: 52%
      • SV 3.3 años 44,7% comparable a la SV de los jóvenes(EWALL)
    • Nilotinib (pocosresultados)
      • Nilo mas Qt
      • Niloalternando con imatinib
    • Trasplantealogénico + TKi: 50-66% SV
    • Trasplanteautólogo en MRD-: 50-66% SV (aumentanlasindicaciones)
pacientes 18 a os con leucemia linfobl stica aguda phi
Pacientes >18 años con Leucemia Linfoblástica Aguda Phi+
  • recibieron terapia de inducción dasatinib 140 mg durante 84 días combinados con esteroides por primeros 32 días y quimioterapia intratecal.
  • Todos los pacientes lograron una remisión hematológica completa (CHR): 100%, 49 (92,5%) en el día 22.
  • Dasatinib (Rembre) es la mejor indicación para 1ra línea de LLA phi+

Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Robin Foà, Blood 2011

leucemia mielobl stica aguda
Leucemia Mieloblástica Aguda
  • Enfermedad neoplásica de las 3 series hematopoyéticas
  • Prevalencia 3/100000/año
  • t(15;17), t(8;21), inv/del(16), pronóstico favorable
  • Edad, leucocitosis, SMD previo, tratamientos oncológicos, -7, -5, alteraciones complejas
  • Tratamiento 7/3 con consolidación HDARAC
  • Promielo ATRA/IDA/AsO3
  • Trasplante alogénico en enfermedad refractaria o recaída y en “alto riesgo” como primera consolidación
leucemia aguda s ntesis
LEUCEMIA AGUDASíntesis
  • Grupo de enfermedades altamente proliferativas de los sectores linfoides o mieloides
  • Características: insuficiencia medular, infiltración de tejidos, sindromesparaneoplásicos
  • Curación en jóvenes y adolescentes con regímenes intensivos de quimioterapia (>80%)
  • Menor eficacia en los adultos (<40%) y ancianos (<10%)
  • Trasplante alogeneico en LLA resistente, y en LMA de alto riesgo