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慢性髓细胞白血病（ CML ） Chronic myelocytic leukemia CML

慢性髓细胞白血病（ CML ） Chronic myelocytic leukemia CML. 定义：造血系统恶性肿瘤之一，属造血干细胞恶性克隆增生性疾病，临床上症状轻微，以脾脏明显肿大，甚至巨脾为首发表现，外周血中白细胞显著增多为特征。. 一、临床表现. 早期可无自觉症状 全身症状：消瘦乏力，代谢亢进，基础代谢增高，多汗盗汗，低热等，眼底出血渗血 白细胞淤滞症：白细胞极度增加 >20 万 /ml 时发生，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、 CNS 出血，阴茎异常勃起等 肝脾淋巴结肿大：脾肿大最显著的是慢粒 骨骼疼痛：胸骨压痛，肋骨等 合并症：慢粒急变 + 骨髓纤维化.

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慢性髓细胞白血病（ CML ） Chronic myelocytic leukemia CML

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Presentation Transcript

  1. 慢性髓细胞白血病（CML）Chronic myelocytic leukemia CML

  2. 定义：造血系统恶性肿瘤之一，属造血干细胞恶性克隆增生性疾病，临床上症状轻微，以脾脏明显肿大，甚至巨脾为首发表现，外周血中白细胞显著增多为特征。定义：造血系统恶性肿瘤之一，属造血干细胞恶性克隆增生性疾病，临床上症状轻微，以脾脏明显肿大，甚至巨脾为首发表现，外周血中白细胞显著增多为特征。

  3. 一、临床表现 • 早期可无自觉症状 • 全身症状：消瘦乏力，代谢亢进，基础代谢增高，多汗盗汗，低热等，眼底出血渗血 • 白细胞淤滞症：白细胞极度增加>20万/ml时发生，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、CNS出血，阴茎异常勃起等 • 肝脾淋巴结肿大：脾肿大最显著的是慢粒 • 骨骼疼痛：胸骨压痛，肋骨等 • 合并症：慢粒急变+骨髓纤维化

  4. 二、实验室检查 • 血常规：1.贫血：早期无，轻—逐渐加重 2.白细胞：增多，10～100万，各个阶段都有，主要中幼以后，嗜酸嗜碱细胞增高，原始细胞<10% 3.血小板：正常或增多—晚期减少（白血病中只有慢粒血小板增多） • 骨髓：1.粒系极度度增生，最显著（血液病中）：粒/红比显著增高10-50：1 2.各个阶段都有，主要中幼以后，原始细胞<10% 3.巨核细胞正常或增多—晚期减少，红系相对减少 4.可见Gaucher样细胞（噬血细胞） 5.NAP下降：急变时升高

  5. PH’染色体：t（9，22）（q34：q11）→bcr/abl融合基因→P210→酪氨酸激酶活性约90%阳性，阳性预后好，阴性预后差，可以出现于其他细胞（幼红，巨核），也可见于骨髓增殖性疾病（骨纤，原发性血小板增多症）PH’染色体：t（9，22）（q34：q11）→bcr/abl融合基因→P210→酪氨酸激酶活性约90%阳性，阳性预后好，阴性预后差，可以出现于其他细胞（幼红，巨核），也可见于骨髓增殖性疾病（骨纤，原发性血小板增多症） • NAP下降（AKP）

  6. 三、诊断 • 临床表现 • 血象、骨髓象 • NAP（AKP） • ph’染色体

  7. 分期标准（1989白血病会议） • 慢性期： • 1.临床表现：无症状或有低热乏力多汗体重减轻等症状和脾肿大 • 2.血象：白细胞增加，中幼以后，原始细胞<5-10%,嗜酸嗜碱细胞增多，可有少量幼红细胞 • 3.骨髓：增生极度活跃，以粒系增生为主，中幼一下，原始细胞<10% • 4.有ph’染色体阳性 • 5.CFU-GM：集落和/或集簇较正常明显增加

  8. 加速期：具有下列之二者，考虑为加速期 • 1.不明原因的发热贫血出血加重，和/或骨骼疼痛 • 2.脾脏进行性肿大 • 3.非药物引起的血小板进行性下降或增高 • 4.原始细胞（I+II型）在血和/或骨髓中>10% • 5.外周血嗜碱细胞>20% • 6.骨髓中有显著的胶原纤维增生 • 7.出现ph’以外的其他染色体异常 • 8.对传统的抗慢粒药物治疗无效 • 9.CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增加，或集簇/集落增加

  9. 急变期：具有下列之一者 • 1.原始细胞（I+II型）或原淋+幼淋或原单+幼单，在外周血或骨髓中>20% • 2.外周血中原粒+早幼粒>30% • 3.骨髓中原粒+早幼粒>50% • 4.有髓外原始细胞浸润

  10. 四、鉴别诊断 • 类白血病反应： • 1.可找到原发病如严重感染、肿瘤等，原发病清楚后类白血病反应消失 • 2.白细胞增高往往<5万，可见中毒颗粒和空泡 • 3.骨髓改变不大，接近成熟的幼稚细胞增多 • 4.ph’染色体隐性 • 5.NAP显著增高

  11. 骨髓纤维化： • 1.血象可见幼红幼粒细胞甚至巨核细胞，成熟红细胞异型性，可见泪滴样红细胞，白细胞往往<3万 • 2.NAP增高 • 3.骨髓表现干抽，活检见大量胶原纤维增生 • 4.脾穿刺显示髓外造血

  12. 其他原因引起脾肿大如肝硬化，疟疾，脾亢等

  13. 五、治疗（中位生存期40个月） • 羟基脲：2～4g/d 白细胞<2万则减半 <1万则维持量0.5～1.0g/d(副作用小，作用于S期，抑制DNA合成，起效快，持续时间短) • 干扰素a：300万～900万U/d皮下或肌肉注射，每周3-7次，持续数月～2年 • 格列卫（STI571,伊马替尼）：酪氨酸蛋白激酶抑制剂→逆转bcr/abl基因→ph‘转阴(疗效：慢性期>加速期>急变期,剂量：300mg～800mg/d) • 造血干细胞移植：3-5年生存率60%

  14. 慢粒急变：按急性白血病治疗，仍预后差

  15. 慢性粒细胞白血病治疗 2008CCN CML 治疗指南演变 A伊马替尼I类推荐为CML的一线治疗 B干扰素不再推荐作为CML的主要治疗选择 C删去（2007NCCN）关于异基因造血干细胞移植作为CML一线治疗的推荐 D尼罗替尼作为CML二线治疗的选择

  16. 停格列卫治疗后复发 • 12例CML-CP患者获得CMR后停药，随诊中位时间15个月：6例停药后5例分子学复发，6例仍处于CMR • 体外研究提示静止期CML干细胞对IM耐药 • 目前认为有效者应持续用药

  17. 格列卫耐药的定义 • 耐药：指治疗无效或获效后继续治疗中复发者 • +3月未达CHR • +6月未达MCyR • +12月未达CCyR • 任何时间PH+↑>30%或Q-PCR↑1log或进展

  18. 格列卫耐药的机制 • Bcr/abl相关性：基因扩增、基因突变 • Bcr/abl不相关性：附加染色体异常 MDR-PGP高密度表达 a1-酸性糖蛋白↑ • 针对Bcr/abl异常扩增的耐药—增加剂量 • 针对Bcr/abl突变引起的耐药---Dasatinib Nilotinib

  19. 格列卫治疗小结 • A CML-CP格列卫首选 • B CML-AP、BP及格列卫耐药或不能耐受者首选Allo-HSCT或第二代酪氨酸激酶抑制剂 • C格列卫安全性高，不良反应大可恢复，但妊娠期，哺乳期妇女不宜 • D获效后不宜停药，合并免疫治疗有望清除MRD

  20. AP和BP治疗 • A 首选伊马替尼（IM）600-800mg/d，疾病控制后如有合适供者→尽早行allo-HSCT • B 若存在IM耐药或无合适供体→按AL治疗，但缓解率低，缓解期短。

  21. CML疗效判断标准 血液学缓解 细胞遗传学缓解 分子生物学缓解 • 完全缓解（CHR） 完全缓解（CCyR）： 完全缓解（CMoR）： ph=0 测不到Bcr/abl转录子 • WBC<10*109/L 部分缓解（PCyR）： PLT<450*109/L ph1~35% • 外周血无髓性 主要缓解（MCyR）： 主要缓解（MMoR）： 不成熟细胞 CCyR+ PCyR 较治疗前下降≥3log • 无症状及阳性体征 微缓解（minorCyR）： 脾不可触及 ph36~90%

  22. 慢性淋巴细胞白血病chronic lymphocytic leukemia CLL

  23. CLL是一种CD5+B淋巴细胞在外周血骨髓及淋巴结，肝脾聚集为特征的恶性血液病，是西方国家最常见的白血病CLL是一种CD5+B淋巴细胞在外周血骨髓及淋巴结，肝脾聚集为特征的恶性血液病，是西方国家最常见的白血病 • WHO分型中，CLL一般仅限于肿瘤性B细胞疾病，而既往的T细胞CLL现称为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）

  24. 临床表现 • 一、一般表现：疲倦，乏力，不适感→消瘦，发热，盗汗等 • 二、淋巴结和肝脾肿大 • 三、自身免疫表现：AIHA，ITP，PRCA • 四、其他：肾病综合症等副肿瘤表现 Richter综合症 二重肿瘤如AML,MDS,肺癌等

  25. 实验室检查 • 一、外周血象 国际工作组（IWCLL）标准：淋巴细胞≥5*109/L，至少持续3个月以上 白血病细胞形态特征为小的成熟淋巴细胞，偶见原始淋巴细胞，少量幼稚或不典型细胞，幼稚淋巴细胞最高可占淋巴细胞55%，若>55%,则诊断B细胞PLL（B-PLL）

  26. 二、骨髓和淋巴结检查 • BM常规：淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主 • BM活检：CLL细胞浸润呈间质型，结节型，混合型和弥漫型，混合型最常见，弥漫型预后最差 • 淋巴结活检：CLL细胞多呈弥漫性浸润

  27. 三，免疫分型 • 肿瘤性B淋巴细胞呈单克隆性，只表达κ或λ轻链中的一种 • CD5、CD19、CD23、CD27、CD43阳性 • SmIg、CD20弱阳性 • FMC7、CD22、CD79b弱阳性或阴性 • CD10阴性

  28. CLL诊断的免疫表型积分系统 注：CLL≥3分，其他B细胞肿瘤<3分

  29. CLL与其他淋巴瘤的免疫表型鉴别 注：SLVL：伴循环或毛淋巴细胞的脾边缘带淋巴瘤

  30. 四、细胞遗传学及分子生物学 CLL的预后因素

  31. 间期细胞遗传学（FISH）

  32. 诊断与鉴别诊断 • 一、诊断 IWCLL标准 • 1、CLL时淋巴细胞绝对值≥5*109/L且至少持续3个月以上，具有CLL免疫表型特征 • 2、虽然外周血淋巴细胞<5*109/L,但有典型骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的CLL免疫表型特征 • 二鉴别诊断 • 1.反应性淋巴细胞增多症 • 2.淋巴瘤白血病 • 3.幼淋巴细胞白血病（PLL） • 4.毛细胞白血病（HCL）

  33. 临床分期 Binet 分期

  34. Rai分期

  35. 慢淋治疗CLL治疗指证的建议 注：RQ：根据研究要求；*如疾病活动，则需要治疗

  36. （一）化学治疗 • 1.烷化剂 苯丁酸氮芥（CLB） 环磷酰胺（CTX） • 2.核苷酸类似物：氟达拉滨（FLU） • 3.联合化疗：COP,CHOP,FC

  37. （二）免疫治疗 • 1.利妥昔单抗（rituximab）抗CD20单抗 • 2.阿仑单抗（campath-IH）抗CD52单抗

  38. （三）化学免疫治疗：FR,FCR—疗效最好 • （四）造血干细胞移植（HSCT） • （五）放射治疗：出现压迫症状时 • （六）并发症治疗

  39. NCCN指南推荐方案无del（17p）的CLL • 一线治疗方案 • 年龄≥70岁 苯丁酸氮芥±强的松 苯达莫司汀 COP 阿仑单抗 利妥昔单抗 F±R

  40. 年龄<70岁或虽≥70岁但无严重合并症 • 化学免疫治疗（首选） FCR FR • 嘌呤类似物治疗 FC • 单药治疗 苯达莫司汀 苯丁酸氮芥±强的松 Flu 阿仑单抗

  41. del（17p）>20%的治疗 • 一线治疗方案 FCR FR HDMP+R CFAR(CTX、FLu、campath、R) 阿仑单抗 苯达莫司汀

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