Vývoj a léčba hepatitidy C u imunosuprimovaných nemocných

1. Vývoj a léčba hepatitidy Cu imunosuprimovaných nemocných

2. Virus hepatitidy C • Dříve non-A, non-B hepatitida • Virus byl objeven v roce 1989 • Testování protilátek od roku 1992

3. Hepatitida C & játra • Nákaza virem HCV krví • Virus se dostává krví do jater, kde se množí v jaterních buňkách • Zánětlivé poškození jater je způsobeno imunitní odpovědí hostitele ve snaze eliminovat virus HCV • 80 % HCV infekcí přechází do chronicity

4. Přirozený průběh HCV infekce • Pokud přejde infekce do chronicity, obvykle přetrvává celý život • Ve většině případů je progrese onemocnění velmi pomalá, klinicky významná jaterní dysfunkce je neobvyklá v prvních dvaceti letech trvání choroby • V případě, že u nemocného nejsou přítomny faktory zhoršující přirozený průběh HCV infekce, 50-70% osob infikovaných HCV nevyvine manifestní jaterní onemocnění a nezemře v důsledku HCV infekce

5. Faktory ovlivňující přirozený průběh HCV infekce f. hostitele, genetické, prostředí alkohol inzulinová rezistence, steatóza, ↑BMI Imunosuprese, iron overload faktory hostitele (věk, imunitní systém) faktory genetické (HLA II) faktory viru (quasispecies) 70% 20% chronická infekce Akutní infekce Cirhóza 30% spont. eliminace viru 80% pomalá progrese

6. Problematika chronické HCV infekce a imunosuprese Rekurence: Pojem používán pouze pro HCV infekci štěpu jater po OLTx pro HCV Jinak rekurence HCV neexistuje RNA virus, léčbou nebo spontánně je eliminován Není reziduální virémie po úspěšné léčbě nebo spontánní eliminaci Reaktivace HCV znamená excesivní vzestup virémie z hodnot obvyklých při chronické infekci

7. Problematika HCV infekce a imunosuprese Na rozdíl od HBV infekce není dostatečně dobře popsána Fibrotizující cholestatická hepatitida či akutní selhání jater jsou vzácné Není účinná léčba bez interferonu  Nepodává se preemptivně k zabránění vzestupu virémie Možnost současné chemoterapie, imunosuprese a protivirové léčby nutno hodnotit individuálně

8. Rizikové skupiny pacientů • Pacienti po OLTx pro HCV infekci • Pacienti hemodialyzovaní a po Tx ledviny • Pacienti indikovaní pro protinádorové chemoterapii a dlouhodobé imunosupresivní nebo imunomodulační léčbě

9. Typy odpovědi na protivirovou terapii 8 PEG IFN/RBV 7 Relaps 6 Nullresponse 5 Pokles o 2-Log HCV RNA (IU/mL) 4 Parciální odpověď 3 Limit detekce 2 SVR 1 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Týden

10. Průběh HCV infekce po transplantaci jater • 95-100 % pacientů HCV RNA + před transplantací vyvinou rekurenci HCV po transplantaci • Téměř všichni pacienti vyvinou chronickou hepatitidu C ve štěpu • <10% pacientů má projevy fibrotizující chronické hepatitidy • 10-40 % má 5 let po transplantaci biopticky verifikovanou cirhózu M. Berenguer, 2008.

12. Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) 5-leté přežití po OLTx 100 76% 80 68% 60 Survival (%) 40 20 0 HCV negativní HCV pozitivní Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187.

13. PROJEVY REKURENCE HCV PO OLTx CHRONICKÁ HEPATITIDA BEZ ZN. HEPATITIDY 20% 6 MTH ? 1 MTH CHRONICKÁ HEPATITIDA AKUTNÍ HEPATITIDA 70% OLTx CIRHÓZA 6 MTH 1 MTH  1 MTH CHOLESTATICKÁ HEPATITIDA < 10% REKURENCE HCV ÚMRTÍ 50% Podle McCaughana

14. DYNAMIKA REPLIKACE HCV V PRVNÍCH HODINÁCH A TÝDNECH PO OLTx Garcia-Retortillo, Hepatology, 2002.

15. Faktory ovlivňující průběh HCV infekce po OLTx • Vysoká virémie před OLTx • Faktory dárce • Věk • Steatóza • I/R poškození • Koinfekce HIV, CMV • Vysoká imunosuprese • Pulsní léčba kortikoidy • T-ly depleční léčba • Diabetes mellitus P. D. Agarwal, 2012.

16. Berenguer,2002 Sanchez-Fueyo,2002 Prieto,1999 Gane,1996 Feray,1999 Neumann,2002 Neumann, 2004 IS pacient Poynard,1997 Kumulativní pravděpodobnost rozvoje cirhózy po OLTx pro HCV 50% 40% 30% Prevalence cirhózy 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 Roky po OLTx M. Berenguer, 2002

17. 2 rozdílné manifestace rekurence HCV po OLTx • „Konvenční“: chronická hepatitida • Cholestatická • Více než 1 měsíc po OLTx (<6M) • bilirubin>100μmol/L, ALP a GMT > 5násobek normy • Charakteristická histologický nález • Vysoká sérová HCV RNA • Nepřítomnost biliární komplikace a vyloučení trombózy a. hepatica Wiesner RH, Liver Transplant 2003

18. CHOLESTATICKÁ HCV :virémie v játrech * * P = 0.005 Chol vs AR, CHI & CHC 1.4 1.2 ( X106 m-RNA copies / ug RNA) 1.0 HCV RNA v játrech 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Chol AR CHI CHC Chol = Cholestatická HCV hepatitida AR = Akutní rejekce + HCV CHI = HCV po OLTx CHC = HCV předOLTx Zekry et al., Liver Transplant 2002.

19. Histologické nálezy u FCH Verna EC, 2013

20. Možnosti protivirové léčby po OLTx • Peginterferonα + ribavirin • Úprava délky léčby: nejméně ještě 6 měsíců od dosažení negativity HCV RNA • Úprava dávky ribavirinu dle KO a GF • 3-kombinace s boceprevirem a telaprevirem • Lékové interakce • Zvýšení počtu nežádoucích účinků- anémie

21. Protivirová léčba po OLTx • Cíl léčby: dosažení SVR, pouze dosažení SVR zabraňuje progresi fibrózy • Kdy léčit ? • Fibrotizující cholestatická hepatitida • Bezprostředně po Tx (první 3 týdny)? • V době akutní infekce? • V době chronické infekce ? • Pouze při progredujícím postižení stěpu? • Koho léčit ? • Všechny pacienty? • Jen nemocné s rychle progredující fibrózou?

22. Preemptivní protivirová léčba HCV rekurence po OLTx • V prvních týdnech po OLTx: • nízká viremie • vysoké riziko rejekce • často souběžně akutní rejekce a rekurence HCV v biopsii v prvních měsících po OLTx • Významná imunosuprese • Riziko myelotoxicity je extrémní • Závažná anémie, neutropenie, trombocytopenie • Anémie již před zahájením léčby • Časté infekční a chirurgické komplikace

23. Tolerance léčby Je špatná 40-80% pacientů vyžaduje redukci dávky 40-50% ukončí léčbu předčasně Anémiea infekční komplikace jsou nejčastějšími důvody k ukončení terapie Nutnost užití ESA a filgrastimu

24. Úspěšnost léčby HCV po OLTx Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx Dosažení SVR Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) Genotyp 1: 29% (12% - 40%) Incidence rejekce: 0% - 25% Často nutnost snížení dávky PegIFN 39%; RBV 54% Nutnost podávání růstových faktorů M. Berenguer, J Hepatol. 2008.

25. Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 100 SVR Předčasné ukončení 80 60 Pacienti (%) 45 44 43 37 36 40 35 34 20 20 16 13 7 4 0 Mukherjee et al[1] Dumortieret al[2] Castellset al[3] Neumanet al[4] Otonet al[5] Sharmaet al[6] 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108.

26. Srovnání histologických nálezů u pacientů se SVR a NR Median Follow-up : 57 Months in NR and 52 months in SVR Bizollon AJT 2005.

27. Problematika chronické HCV infekce a transplantace ledviny Přežívání příjemců s HCV infekcí horší až v horizontu 10 let Vyšší riziko při opakované transplantaci Léčba interferonem  po transplantaci ledviny kontraindikovaná Interferonem indukovaná rejekce (i afunkčního štěpu ledviny) Infekční komplikace (urosepse) K léčbě indikováni pouze nemocní s fibrotizující cholestatickou hepatitidou (riziko jaterního selhání a úmrtí)

28. Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation Outcome Mathurin P, Hepatology, 1999.

29. Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation Outcome Mathurin P, Hepatology, 1999.

30. Léčba IFN u pacientů po Tx ledviny Fabrizi F., Aliment Pharmacol Ther 2006

31. Protivirová léčba u kandidátů Tx ledviny • Cíl léčby: dosažení setrvalé virologické odpovědi, léčba v průběhu HD • Úspěšná léčba zlepšuje přežití (Tx, HD) a snižuje výskyt komplikací po Tx • Glomerulonefritida • DM, CAN, PTLD • PEG-IFN α (a významně redukovaná dávky ribavirinu) • Časté nežádoucí účinky • Hemolytická anémie → Erytropoetin Martin P. J Hep 2008.

32. Možnosti léčby HCV • Standardem léčby Peginterferonα a ribavirinv redukované dávce • Biopsie před léčbou: vyloučí cirhózu, v současné době možnost transientní elastografie • Obvykle léčeni pacienti s chronickou infekcí, akutní vzácně • Nežádoucí účinky: flu-like syndrom, sepse, deprese, myelosuprese, rejekceafunkčního štěpu ledviny

33. Protivirová léčba PEG-IFN u kandidátů Tx ledviny Martin P. J Hep 2008.

34. Anti-HCV pozitivní pacient v HD programu HCV RNA + Zhodnocení fibrózy (biopsie, elastografie) Cirhóza s jaterním selháním HCV RNA - Chronická hepatitida Normální Jaterní cirhóza Normální funkce jater Protivirová léčba Zvážení kombinované Tx jater a ledviny HCV RNA - HCV RNA + Zařadit na WL k Tx ledviny

35. Reaktivace HCV u pacientů podstupujících protinádorovou chemoterapii • Prevalence HCV infekce vyšší než v běžné populaci, na rozdíl od HBV infekce pouze kazuistická sdělení • 1998: Zuckerman: • 27 HCV + pac.: 55% pacientů s HCV mělo přechodnou elevaci ALT po ukončení CHT, nikdo nevyvinul jaterní dysfunkci

36. Retrospektivní studie (2008-2009) • 308 pacientů HCV RNA pozitivních, 33 z nich mělo akutní exacerbaci infekce (11 %) • Nikdo z pacientů neměl známky akutního jaterního sehání • Akutní exacerbace definována jako • 3-násobný vzestup ALT oproti hodnotám před CHT • Vzestup HCV RNA alespoň > 1 log oproti hodnotám HCV RNA před CHT P. Magale, J Hepatol., 2012

37. Rizikové faktory reaktivace HCV během CHT • Hematologická malignita • Lymfopenie během léčby • Užití rituximabu • Vysoká kumulativní dávka rituximabu • Přerušení chemoterapie z důvodu jaterní dysfunkce bylo častější u HCV + pozitivních pacientů P. Magale, J Hepatol., 2012

38. Vliv podávané CHT na riziko reaktivace HCV P. Magale, J Hepatol., 2012

39. Závěry Na rozdíl od HBV infekce reaktivaci či rekurenci HCV infekce u imunosuprimovaných pacientů nelze zabránit. Přesto je důležité o možnosti této komplikace vědět a pacienty v tomto smyslu vyšetřovat a sledovatz důvodu vyšší prevalence HCV infekce v rizikových skupinách. Případnou protivirovou léčbu je nutno individuálně načasovat k dosažení optimální účinnosti.