Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt

1. Sirolimus alkalmazásával szerzett tapasztalataink vesetranszplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében Dr. Toronyi Éva egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

2. Bevezetés • Az immunosuppressiv therápia jelentős fejlődésének eredményeként a transzplantált vese túlélése jelentősen megnőtt • A graft pusztulás két legjelentősebb oka a • Chronicus allograft nephropathia • Működő grafttal történő halálozás

3. ALLOGRAFT NEPHROPATHY AND LOSS CONTINUES TO BE A MAJOR CLINICAL PROBLEM SURVIVAL RATES OF FIRST CADAVER KIDNEY TRANSPLANTSACCORDING TO THE INITIAL IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN1 Grafts surviving (%) cyclosporine only cyclosporine + azathioprine cyclosporine + azathioprine + steroids cyclosporine + steroids azathioprine + steroids Years 1. Opelz G.Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kid. Int. 1995; 48 (Suppl. 52): S89-S92.

4. Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai: • Cardiovascularis szövődmények • Malignus tumorok- a második halálok vesetranszplantációt követően • Infekciók Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S67-73, 2004

5. Bevezetés • A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik • A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik • Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb,mint a nem transzplantált betegeké • A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának • 20 évvel a transzplantációt követően 40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6% Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.

6. Malignus tumorok előfordulási gyakorisága • ANZDATA- Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; 2004. a tumor kialakulásának rizikója a transzplantáltakban az átlag populációhoz képest 3,12 -szeres (bőrtumorokat nem figyelembe véve) • United States Renal Data System;2005 a non-melanoma bőr tumorok kumulativ incidenciája 3 évvel a transzplantációt követően 7,43%, a nem bőr tumorokat illetően 7,45% Kauffmann et al:Transplantation 2005:80 883-889

7. Malignus tumorok előfordulási gyakorisága • 1973 november 17- 2007. május 1.között 2890 vesetranszplantáció történt a Semmelweis Egyetemen • 195 daganatos megbetegedést diagnosztizáltunk • 178 vesetranszplantált betegben

8. Malignus tumorok vesetranszplantációt követően • A tumor képződésben non-specifikus (fokozott oncogen virus replikácio) és direkt immunosuppressziv hatás is szerepet játszik • Immunszuppressziv szerek pro-és antitumoralis hatással is rendelkeznek • Thaunat et al.Cancer and immunosuppression Nephrologie and Therapeutique 1(1):23-30, 2005 Steroid- feltehetően nincs szerepük a tumor képződésben Azathioprin- csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben)

9. Malignus tumorok vesetranszplantációt követően • Calcineurin inhibitorok • elősegítik a B-sejtek proliferációját a T lymphocyták IL6 secreciójának fokozása által • Csökkentik a DNS repair képességét • Direkt cellularis hatás révén elősegítik a metastatikus tumor terjedést

10. Malignus tumorok vesetranszplantációt követően • Az immunszuppressziv therápia az egyik jelentős aetiológiai tényezője a vese transzplantált betegekben előforduló malignus tumorok fokozott incidenciájának • Állatkísérletekben kimutatott a calcineurin inhibitorok pozitív növekedést okozó hatása, míg az mTOR inhibitorok negativ növekedési effectust fejtenek ki a malignus sejtekre

11. mTOR inhibitorok mTORinhibitor,Sirolimus,Everolimus Immunosuppressor makrolid • 1969-ben a Húsvét szigetek (Rapa-Nui) szigetének talajából izolálták -RAPAMYCIN • Kezdetben fungicid ás cytostatikus hatását ismerték fel. • 1989-ben jelent meg az első közlemény az immunoszuppressziv hatásról

12. mTOR inhibitorok • mTOR inhibitor: hatásmechanizmusát tekintve az FK-506 binding protein (FKBP12)-hez kötődik és azzal complexet képez. • Ez a complex gátolja a serin/threonin kinázt, melyet emiatt (target of rapamycin),TOR-nak neveztek el. • Ez a kináz centrális szerepet játszik a sejtproliferáció regulációjában • Direkt és indirekt mechanizmussal controllálja a celluláris anyagcsere jelentős útjait; • Transzlációt • Transzcripciót • A protein stabilitást • Apoptosist

13. Malignus tumorok vesetranszplantációt követően • A tumor képződés legjellemzőbb tulajdonsága, a sejtciklus deregulációja • Az mTOR szignál dysregulációja számos humán tumorban megfigyelhető • A sejtek a sejtciklus G1 fázisában accumulálódnak • Potenciálisan apoptosis jön létre

14. SIROLIMUS INTERRUPTS T-CELL DIVISION IN G1 PHASE1 mycophenolate mofetil,azathioprine IL-2 cyclosporinetacrolimus SIROLIMUS OKT3, ALG Stimulus G0 G0 G1 S Resting T-cell Earlyactivation Lateactivation DNAsynthesis Mitosis 1. Sehgal S.N., Camardo J.S., Scarola J.A. and Maida B.T. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr. Op. Nephrol. Hypertens. 1995; 4: 482-487.

15. Irodalmi áttekintés • Law et al: Rapamycin: an anticancer immunosuppressant? Critical Review in Oncology-Hematology 56(1):47-60. 2005 Rapamycin a tumor növekedést gátolja sejt proliferációt megállítja, tumor sejtekben apoptosist indukál a tumor angiogenesist supprimálja

16. Irodalmi áttekintés • Rapamycin és származékai immunszuppressziv hatású makrolidek • Blokkolják az mTOR (mammalian target of rapamycin) funkciót • Antiproliferativ hatással rendelkeznek számos malignus tumor esetében Vignot:mTOR therapy of cancer with rapamycin derivates Annals of Oncology, 16(4):525-37, 2005

17. Irodalmi áttekintés • Kísérletes vizsgálatokban-egérben- a Rapamycin gátolta a metastatikus tumor növekedést és az angiogenesist • Csökkentette a VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődését • Jelentősen gátolta az ér endothelium sejtjeinek a VEGF stimulációra adott válaszát • Redukálja a de novo vagy a recurráló tumor kialakulásának az esélyét a transzplantált betegekben Guba M., Nature Medicine 8(2):128-35,2002

18. Malignus tumorok vesetranszplantációt követően • Állatkísérletekben kimutatták, hogy a de novo posttranszplantációs tumorok előfordulása: • Sirolimus/Everolimus -0,60% • Sirolimus/Everolimus+CyA/TAC -0.60% • CyA/TAC -1,81% • P<0,001 szignifikans Kauffman et al; Transplantation 2005. Oct

19. Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén • Recommendations for the Outpatient Surveillance of Renal Transplant Recipients, American Society of Transplantation 2000 • European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation ERA-EDTA / ESOT, 2002 • Kaposi sarcoma és PTLD kivételével: NINCS

20. Immunszupressziós protokoll malignus betegség esetén Klinikánk gyakorlatában alkalmazott lehetőségek: • Calcineurin inhibitor immunsuppresszio dózisának csökkentése • Calcineurin inhibitor immunszuppresszio leállítása • mTOR inhibitor conversio: • Sirolimus • Everolimus

21. mTOR conversio Sirolimus/Everolimus • Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére • Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban • Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF-A) és az IGF-β expressióját

22. RAPAMYCIN INDIKÁCIÓ • Transplantatum rejectiójának prophylaxisa • Chronicus allograft nephropathia kezelése • Calcineurin inhibitor toxicitás esetén therápia • Antiproliferativ hatás tumoros betegek kezelésére.

23. Sirolimus alkalmazásának indikációja Klinikánkon I. • Összesen 225 beteg kapott Rapamunet 2002-2006 között • 208 vesetranszplantált • 17 májtranszplantált

24. Vesetranszplantáció de novo: Minimisation-10 TERRA-10 SPK-14 www318-4 Speciális: HUS-2 Tercier-2 Egyéb-12 Vesetranszplantáció nem de novo 1.graft dysfunctio CNI toxicitas-18 CAN-38 Switch study-21 IAK-4 praeIAK-4 2.malignus tumor-59 Anamnesztikusan-5 Posttranszplantációs-54 Sirolimus alkalmazásának indikációi Klinikánkon II.

25. Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok: • Colon adenocc. • Transitionalis hólyag tumor • Prostata adenocc. • Rectum adenocc. • Leukaemia

26. Eredmények I. • De novo indikációval Rapamunet kapott betegek között tumor nem alakult ki a vizsgált periódusban • Nem de novo, graft dysfunctio miatt Rapamunet kapott betegek között sem alakult ki tumor • A transzplantációt megelőző tumoros anamnesis miatt Rapamunet kapott betegeinkben sem észleltünk tumort.

27. Eredmények II. • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: saját vese 9 emlő 7 tüdő 7 PTLD 5 Bőr tumor 5 Kaposi sarcoma 4 Prostata 4 Melanoma 3

28. Eredmények III. • Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: máj adenocc. 2 gége 1 myelodysplasia 1 pajzsmirigy 1 rectum 1 seminoma 1 sublingualis 1 hólyag 1 cervix 1

29. Eredmények IV. • Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 56,35 év • Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 60,53 hó • Nemek megoszlása • 20 nő • 39 ffi

30. Eredmények V. • A betegeket Rapamunera convertáltuk: • 17 beteget- azonnal • 22 beteget- 3 hónapon belül • 10 beteget – 1 éven belül • 5 beteget 1 éven túl

31. Eredmények VI. Tumor stadium a daganat diagnosztizálása idején: • 6 betegnél észleltünk távoli metastasist 1 multiplex metastasis (elsődleges tumor ismeretlen) 1 vese + tüdő metastasis 1 melanoma + axillaris metastasis 2 Non-Hodgkin lymphoma 1 PTLD • 48 betegnél nem volt távoli metastasis

32. Eredmények VII. • 38 él stabil graftfunkcióval • Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 27,96 hónap • 2 került vissza HD-re • 1 tüdő • 1 saját vese tumor

33. Eredmények VIII. 16 beteg exitált Átlag túlélési idő a tumor felfedezésétől az exitusig: 21,7 hó Halál oka: • 60 %-ban tumoros propagáció • 40%-ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus

34. SZÖVŐDMÉNYEK INFEKCIÓK • A conversiót követően • Pneumonia- 12 • 2 esetben letalis kimenetelűt • Mycosis- 19 beteg • Oralis-14 • Oesophagus- 2 • Húgyúti -3

35. Konklúzió I. • A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé • A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van • Az SRL alapú immunszuppresszió csökkenti a tumor létrejöttének rizikóját

36. Konklúzió II. • SRL konverzió biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő • Az SRL therapia során tu. recidiva nem alakult ki • Az SRL-MMF vagy SRL-steroid kombináció jól tolerálhatónak bizonyult

37. Konklúzió III. • A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak SRL bázisimmunszuppressziójának hatásvizsgálatára • Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján malignus betegség esetén az SRL alapú immunszuppresszió adását javasoljuk.

38. Köszönöm szépen a figyelmet