METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ

1. METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ Dr. Altuğ TUNCEL, FEBU Sağlık Bakanlığı Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Üroloji Kliniği

2. GİRİŞ • Hunter (1840):Kastrasyon sonrası atrofi • Huggins (1941):Androjen yoksunluğunun (orşiektomi) prostat kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü) • Schally (1971): LHRH agonistlerinin prostat kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü) • Estradiol (1973): İlk santral etkili LH, FSH supresyonu

3. GİRİŞ (-) feedback

4. HORMONAL TEDAVİ YÖNTEMLERİ • Primer androjen üreten organların cerrahi olarak çıkarılması (Bilateral orşiektomi) • Hipotalamus-hipofiz-testis aksına müdahale ile androjen üretiminin durdurulması (Östrojen, LHRH agonistleri/antagonistleri,) • Antagonistik etki ile androjenlerin reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi (Antiandrojenler)

5. LHRH agonist/antagonist Östradiol Antiandrojen

6. METASTATİK PROSTAT KANSERİ • Metastatik prostat kanserinde en önemli prognostik faktör, hormonal tedaviye karşı serum PSA yanıtıdır. • Kısa serum PSA ikiye katlanma zamanı (< 1ay) kötü prognostik faktördür. • Hormonal tedaviden 7 ay sonra ölçülen serum PSA düzeyi, yaşam süresini öngörme açısından efektif prognostik faktördür. EAU Guidelines, 2014

7. METASTATİK PROSTAT KANSERİ • Hormonal tedaviden 7 ay sonra serum PSA düzeylerine göre ortalama yaşam süreleri: - PSA<0.2 ng/dl: 75 ay - PSA<4 ng/dl: 44 ay - PSA>4 ng/dl: 13 ay EAU Guidelines, 2014

8. TEDAVİ Testosteron seviyesini düşürme (Kastrasyon) - Cerrahi kastrasyon (Orşiektomi) - Medikal kastrasyon HEDEF Testosteron (T): <20 ng/dl EAU Guidelines, 2014

9. TEDAVİ CERRAHİ KASTRASYON • Total/subkapsüler uygulanabilir. • Serum T düzeyinin hızla kastre seviyeye indirilmesi gereken olgularda uygulanır. • Serum T düzeyi genellikle 24. saatte kastre düzeye düşer. • Olumsuz psikojenik etkisi vardır. EAU Guidelines, 2014

10. TEDAVİ MEDİKAL KASTRASYON 1. Östrojenler - Down regülasyon ile LHRH sekresyonu azalır. - Leydig hücre disfonksiyonu yapar. - Androjen inaktivasyonuyapar. • Serum T düzeyi genellikle 3-9 hafta sonunda kastre düzeye düşer. EAU Guidelines, 2014

11. TEDAVİ • En çok kullanılan preparat: Dietilstilbesterol. • Önerilen doz: 3 mg/gün. • Kardiyovasküler komplikasyon(hiperkoagülopati) riski fazladır. Önlem: - Parenteral uygulama - Asetilsalisilik asit (75 mg/gün) - Varfarin sodyum (1 mg/gün) EAU Guidelines, 2014

12. TEDAVİ 2. LHRH agonistleri • Kronik kullanımı ile LHRH down regülasyonu meydana gelir. Sonuçta LH, FSH sekresyonu ve buna bağlı olarak serum T düzeyi azalır. • Leuprolide, Goserelin, Triptorelin, Histrelin • 1 ay (3.75 mg), 3 ay (11.25 mg) ve 6 aylık (45 mg) depo formları mevcuttur. • Serum T düzeyi genellikle 2-4 haftada kastre düzeye iner (%10-15 olguda başarısızlık). EAU Guidelines, 2014

13. TEDAVİ Flare-up (Alevlenme) fenomeni • Hipofizi sürekli uyarmasına bağlı olarak 2-3. gün serum T seviyesi geçici olarak artar. Tedaviden 10 gün sonra bu etki azalır. • Kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı, postrenal böbrek yetmezliği, spinal kord basısı, ölümcül hiperkoagülopati gelişebilir. EAU Guidelines, 2014

14. TEDAVİ • M1 hastaların %4-10’unda (semptomatik kemik hastalığı) gözlenir. • Bu fenomeni önlemek için ilk 4 hafta beraberinde antiandrojen kullanılmalıdır. • LHRH agonistlerinin kullanımı sırasında hastada CBC, karaciğer fonksiyon testleri yakın takip edilmelidir. EAU Guidelines, 2014

15. TEDAVİ 3. LHRH Antagonistleri • Hipofizdeki LHRH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak hızlı şekilde serum FSH, LH ve T seviyesini düşürürler. • Flare-up fenomeni gelişmez. • Kullanımını kısıtlayan en önemli faktörler, yeterli klinik çalışma olmaması ve uzun etki süreli depo formlarının bulunmamasıdır. EAU Guidelines, 2014

16. TEDAVİ Abarelix • Sadece diğer tedavi yöntemlerine uygun olmayan ve semptomatik M1 hastalarda kullanılması önerilmektedir. • Bir aylık depo formu bulunmaktadır. • Uzun süreli kullanımda anafilaksi gelişme riski mevcuttur (%4). EAU Guidelines, 2014

17. TEDAVİ Degarelix • Aylık sc. formu vardır. • İlk ay 240 mg, daha sonra 80 mg/ay kullanılır. • Hastaların %95’inde üçüncü günde serum T seviyesi kastre düzeye iner. • Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olur (%40). EAU Guidelines, 2014

18. TEDAVİ 4. Antiandrojenler • Prostat hücre çekirdeğinde reseptör düzeyinde T ve DHT ile yarışarak apopitozisi başlatırlar. • Steroidal (siproteron asetat, megesterol asetat, medroksiprogesteron asetat) ve non-steroidal (Nilutamid, Flutamid, Bikalutamid) olarak 2 gruba ayrılır. EAU Guidelines, 2014

19. TEDAVİ Steroidal antiandrojenler • SSS bariyerini geçerek LH inhibisyonu yapar. • Ana yan etkiler, erektil disfonksiyon ve libido kaybıdır (Serum T düşüklüğüne bağlı). • Jinekomasti nadiren gelişir. • %4-40 oranında kardiyovasküler yan etki ve hepatotoksisite görülür. EAU Guidelines, 2014

20. TEDAVİ • İlk lisans alan ajan siproteron asetat’tır. • 300 mg/gün po. kullanılır. • Monoterapi açısından LHRH analogları ile karşılaştırıldığı tek randomize çalışmada genel sağ kalım açısından kötü sonuçlara sahiptir. • Diğer tür steroidal antiandrojen ajanlar ise düşük etkinlik nedeni ile kullanılmamaktadır. EAU Guidelines, 2014

21. TEDAVİ Non-steroidal antiandrojenler • T supresyonu yapmadığı için erektil fonksiyon kaybı, libido kaybı ve kemik mineral yoğunluğu azalması gözlenmez. • Her üç ajan arasında jinekomasti, göğüs ağrısı ve ateş basması oranları açısından fark yoktur. • Non-androjen yan etkiler açısından bikalutamid, diğer ajanlara üstündür. EAU Guidelines, 2014

22. TEDAVİ Nilutamid • Çok ciddi yan etki profili mevcuttur - Karanlığa adaptasyon sorunu - Bulantı - İntestisyel pnömoni • Monoterapide kullanım için için onay alamamıştır. EAU Guidelines, 2014

23. TEDAVİ Flutamid • Klinikte ilk olarak kullanılan non-steroidal antiandrojendir. • Monoterapideki etkin doz çalışması hala yapılmamıştır. • Metaboliti 6 saat etkilidir. • Günlük önerilen doz 750 mg/gün. EAU Guidelines, 2014

24. TEDAVİ Bikalutamid • Üzerinde en çok çalışılan ve kullanılan ajandır. • Monoterapi’de 150 mg/gün po, kombine kullanımda ise 50 mg/gün po. kullanımı için onay almıştır. • LHRH agonist ve antagonistleri ile karşılaştırıldığında kemik koruma etkinliği bulunmaktadır. EAU Guidelines, 2014

25. ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ • Androjen ablasyon tedavisi alan hastaların çoğunluğunda 2-3 yıl içerisinde progresyon gözlenir. • Serum PSA düzeyinde artış saptanan hastaların yaklaşık olarak %35’inde antiandrojenlerin kesilmesi ile progresyonda gerileme ve serum PSA düzeyinde düşüşü izlenir.

26. ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ • Antiandrojen kesilmesi sonrasında serum PSA yanıtsızlığı ve progresyon olması durumunda ikincil hormonal manipülasyon gündeme gelir: - Başka tür antiandrojen - Östrojen • İkincil hormonal manipülasyon, progresyonsuz sağ kalımı arttırır, kansere özgü ve genel sağ kalımı arttırmaz.

27. ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ Endikasyon • Minimal metastazı olan ve serum PSA düzeyinin iki katına çıkma zamanı 1 yıldan fazla olan hastalarda kemoterapiye başlangıcı geciktirmek. Önerilmediği durum • Yaygın metastazı olan ve serum PSA düzeyinin iki katına çıkma zamanı 6 aydan kısa olan hastalar. EAU Guidelines, 2014

28. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 1. Total androjen blokajı • Kastrasyona rağmen progresyon gelişmesinin nedeni yetersiz androjen ablasyonu olabilir. • Bu tedavide, testislerden androjen blokajına ilave olarak adrenal bezlerden üretilen androjenlerin reseptör düzeyinde blokajı sağlanır.

29. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ • Bu tedavi LHRH analoğu ve non-steroidal anti androjen kombinasyonunu içerir. • Bir metaanaliz, monoterapi (LHRH analoğu) ile karşılaştırıldığında <%5 oranda 5 yıllık yaşam süresini arttırdığını bildiriyor??? • Hiçbir avantajı olmadığına dair pek çok yayın mevcut. • Yan etki profili ve maliyet artışı en önemli dezavantajlarıdır. EAU Guidelines, 2014

30. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 2. Non-steroidal antiandrojen monoterapisi • Yüksek doz (150 mg/gün) Bikalutamid monoterapisiiyi seçilmiş ve tedavi hakkında bilgi verilmiş düşük prostat spesifik antijen düzeyine sahip M1 hastalarda kastrasyona alternatif olarak uygulanabilir. • Hayat kalitesi üzerine katkısı, kastrasyona göre çok düşüktür. EAU Guidelines, 2014

31. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ • Düşük serum PSA düzeyine sahip seçilmiş ve iyi bilgilendirme yapılmış hasta grubunda uygulanması önerilmektedir. EAU Guidelines, 2014

32. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 3. Aralıklı hormonal tedavi • Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri azaltmak ve hormonal direnci geciktirmek için uygulanan bir yöntemdir. • Hayat kalitesini arttırır, kemik yıkımı azalır, metabolik sendrom gelişim riski azalır. EAU Guidelines, 2014

33. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ • Literatür verileri LHRH analoğu ve antiandrojen kombinasyonu temeline dayanmaktadır. • LHRH antagonistleri ile yapılan randomize klinik çalışmalar devam etmektedir. • Başlangıç siklusu 6-9 ay sürmelidir. EAU Guidelines, 2014

34. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Endikasyon • Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru, cinsel aktif, >70 yaş. • Asemptomatik, Gleason<6, <70 yaş. • Radyoterapi veya radikal prostatektomi sonrasında lokal/biyokimyasal nüks. EAU Guidelines, 2014

35. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ Tedaviye ara verilme durumları • Klinik progresyon olmayan hastalar • Belirgin PSA yanıtı olan metastatik hastalarda PSA<4 ng/ml ise • Nüks hastalık olan hastada PSA<0.5 ng/ml ise EAU Guidelines, 2014

36. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ • Aralıklı hormonal tedavi alan hastalar 3 aylık periyotlar ile izlenmelidir. • PSA düzeyi 10-20 ng/ml arasında tedaviye tekrar başlanmalı ve en az 3-6 ay devam etmelidir. EAU Guidelines, 2014

37. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ 4. Hormon tedavisinin zamanlaması • Asemptomatik metastatik hastalıkta erken/geç tedavi ile ilgili olarak literatürde hala konsensus yoktur. • Yapılan bazı çalışmalarda hormonal tedavinin erken dönemde verilmesinin daha etkin olduğuna dair bulgular mevcuttur. EAU Guidelines, 2014

38. ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ • Erken hormonal tedavinin sağ kalım ve kansere özgü sağ kalım üzerine etkisi tartışmalıdır. EAU Guidelines, 2014

40. İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM