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  1. Anti-histamínicos Suzana Altenburg Odebrecht

  2. Histamina • A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. • Trata-se de um autacóide=uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes. • A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios, desempenha também funções significativas na regulação de ácido gástrico e na neurotransmissão.

  3. Histamina • A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. • A síntese da histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafim-símile(ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central(SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor. • É liberada em grandes quantidades durante a fase imediata da reação alérgica.

  4. HISTAMINA • As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. • Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente

  5. Princípios de farmacologia,2009,David Golan e colaboradores ,2° edição

  6. Síntese ,armazenamento e liberação da histamina A síntese e armazenamento da histamina podem ser divididos em dois reservatórios. Reservatório de renovação lenta: • Localiza-se nos mastócitos e basófilos • Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e sua liberação envolve a desgranulação completa das células, sendo necessário várias semanas para a reposição das reservas de histamina .

  7. Síntese ,armazenamento e liberação da histamina O reservatório de renovação rápida : • Localize-se nas células enterocromafins –símiles (ECL) gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC. • Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente.

  8. Síntese ,armazenamento e liberação da histamina • Ao contrário dos mastócitos e basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos nãoarmazenam histamina. • Na verdade , a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos.Por exemplo, no intestino, a enzima histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.

  9. Ações da histamina • A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. • Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido. • Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.

  10. Ações da histamina

  11. Ação da histamina no pulmão: • A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras espécies). • Pacientes com asma podem ser até 1000vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não asmáticos.

  12. Ações da histamina • As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras. • A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós capilares. • Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina.

  13. Ações da histamina na pele: • Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada. • Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados.

  14. Ações da histamina • Embora outros músculos lisos como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero sofram contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo. • A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares , provocando a separação dessas células permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema.

  15. Ações da histamina nas terminações nervosas • As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes.Esse efeito é responsável pela dor e prurido após uma picada de inseto.

  16. Ações da histamina • As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele. • A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa enquanto o eritemadoloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos.

  17. Ações da histamina

  18. Ações da histamina no nariz: • Estimula as terminações nervosas sensoriais(prurido e espirros) • Aumenta a permeabilidade vascular(edema e obstrução) • Estimula secreções glandulares (coriza)

  19. Ações da histamina no • Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas. • A histamina aumenta o influxo de Ca++ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo. • O aumento da freqüência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.

  20. Ações da histamina no • O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. • A histamina é uma das 3 moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. • A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento de Ca++ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.

  21. Ações da histamina no • A histamina também atua como neurotransmissor no SNC. • Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina estão expressos no hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinhal. • Embora a função da histamina no SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que ela seja importante na manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite.

  22. Receptores de histamina • As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a 4 subtipos de receptores: H1,H2,H3 e H4 • Todos os 4 subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G . • As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual.

  23. Receptores de histamina Princípios de farmacologia,2009,David Golan e Colaboradores,2° edição

  24. Receptor H1 • Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. • Esses receptores medeiam as reações inflamatória e alérgicas. • As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias

  25. Receptor H1 • Os receptores H1 também são expressos em receptores histaminérgicos pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina. • Esses neurônios podem esta envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília.

  26. Receptores H2 • A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico pelo estômago. • Esse subtipo de receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreção ácida.

  27. Receptores H2 • Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em neurônios pré-sinápticos. • Os receptores H2 encontrados nas células parietais ativam uma cascata de AMPc dependente da proteína G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela bomba de prótons, no líquido gástrico.

  28. Receptores H3 • Os receptores H3, parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina. • Os receptores H3 foram localizados em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago. • Nas terminações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neural e a liberação da histamina.

  29. Receptores H3 • Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no músculo liso brônquico. • Os efeitos distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de uma diminuição no influxo de Ca++.

  30. Receptores H4 • Os receptores H4 são encontrados nas células de origem hematopoiéticas,principalmente mastócitos,eosinófilos e basófilos. • Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos receptores H3,embora com menor afinidade. • O acoplamento do receptor H4 à G i/o leva a uma diminuição do AMPc e ativação da fosfolipase C beta,e os eventos distais resultam em aumento de Ca++ intracelular

  31. Receptores H4 • Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles tenham um papel importante na inflamação, foi constatado que a ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrienos B4. • Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos.

  32. Fisiopatologia • A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias. • A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica.

  33. Fisiopatologia

  34. Fisiopatologia • A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares. • A ativação desses receptores aumenta o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade vascular. • Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória.

  35. Fisiopatologia • A inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes. • A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à área lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido.

  36. Fisiopatologia • A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta imune humoral. • Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência de lesão química podem romper fisicamente a membrana dos mastócitos, deflagrando assim, o processo de desgranulação. • A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da área lesada.

  37. Manifestações clínicas da fisiopatologia da histamina asma Rinite urticária

  38. Histamina e anafilaxia • É uma condição potencialmente fatal, causada pela desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos. • Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penicilina ,ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos como por exemplo, nozes.

  39. Histamina e anafilaxia • Um alérgeno de distribuição sistêmica,como por exemplo,através de injeção intravenosa ou absorção da circulação,pode estimular mastócitos e basófilos a liberarem histamina em todo corpo. • A conseqüente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a hipotensão também resulta do acumulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma para o interstício. • A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote.

  40. Classes e agentes farmacológicos • A farmacologia da histamina emprega 3 abordagens,que levam ,cada uma delas ,à inibição da ação da histamina. • A primeira abordagem, queé a mais frequentemente utilizada, consiste na administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1,H2,H3 ou H4.

  41. Classes e agentes farmacológicos • A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. • O Cromolin e o Nedocromil utilizam essa estratégia para evitar crises de asma. • Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação

  42. Classes e agentes farmacológicos • A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. • O uso da Epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. • A Epinefrina que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstricção, essas ações anulam a broncoconstrição e vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.

  43. Estratégias da farmacologia da histamina • 1) Administração de agonistas inversos do receptor de histamina=Difenidramina=ASMA • 2) Prevenção da desgranulação dos mastócitos=Cromolin e Nedocromil=ASMA • 3) Administração de antagonistas fisiológicos para anular os efeitos patológicos da histamina=Epinefrina=ANAFILAXIA

  44. Anti-histamínicos • Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina com o qual interagem. • Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são chamados respectivamente,anti-H, anti-H2, anti-H3 e anti-H4. • Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento das doenças alérgicas.

  45. Mecanismo de ação dos anti-H1 • Durante anos se acreditou que os anti-H1 atuassem como antagonistas competitivos da histamina, bloqueando o sítio de ligação da histamina nos receptores. • Os avanços recentes na farmacologia da histamina demonstraram que os anti-H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores.

  46. Mecanismo de ação dos anti-H1 • Os receptores H1 parecem coexistir em 2 estados de conformação- as conformações inativa e ativa- que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico. • No estado basal,o receptor tende a à sua ativação constitutiva. • A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor

  47. Mecanismo de ação dos anti-H1 • Em comparação os anti-histamínicos são agonistas inversos. • Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. • Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.

  48. Classificação dos anti-histamínicos H1 • Bovet e Staub, em 1937, descobriram os primeiros anti-H1, mas só em 1944 foi lançado por pesquisadores franceses o Neoantergan, o primeiro anti-histamínico efetivo e seguro. • Nos EUA foi descoberto a Difenidramina com nome comercial de Benadryl. • Em 2002, 17 diferentes anti-histamínicos estavam à venda no UK.