slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux PowerPoint Presentation
Download Presentation
Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 23

Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux - PowerPoint PPT Presentation


  • 108 Views
  • Uploaded on

Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux. Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon. Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009. Expérience du S T P avec le M V C Limitée

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Expérience, intérêt et pratique du S uivi T hérapeutique P harmacologique des nouveaux A nti R étro V iraux' - makenna


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Expérience, intérêt et pratique duSuivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux

Patrice Muret

Pharmacologie Clinique

CHU Besançon

exp rience int r t et pratique du s t p des nouveaux a r v icone 2009
Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009
  • Expérience du S T P avec le M V C
  • Limitée
  • 15 juin 2009

5 patients (12 dosages)

Dijon 1

Mulhouse 1

Strasbourg 2

(Reims 1)

slide3

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C
  • Métabolisme CYP3A4 +++

substrat P-gp

  • variabilité inter individuelle : 50%

variabilité intra individuelle : 30 %

interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs

  • Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)
  • Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j
slide4

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C
  • Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2
  • Traitement :

MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé

  • Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne
  • Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24
  • Analyse a porté sur 973 patients

84 % caucasiens, 89 % hommes,

CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL

CD4 médians 170/mm3

McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

slide5

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

(MVC 150 mg qd avec IP/r)

MVC 150 mg bid avec IP/r

100

80

Médiane = 231 ng/mL

n

Médiane = 102 ng/mL

50

n

40

0

0

0

200

400

600

0

200

400

600

800

(MVC 300 mg qd sans IP/r)

MVC 300 mg bid sans IP/r

30

20

20

Médiane = 79 ng/mL

Médiane = 123 ng/mL

n

10

n

10

0

200

0

0

200

400

600

200

0

400

600

McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

slide6

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

Sans IP

Avec IP

2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics

slide7

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

Relation Cmin / Efficacité

MERIT Study Design

• MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment-naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening.

Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

slide8

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

Relation Cmin / Efficacité

Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

slide9

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le M V C

ST J

Cmin MVC 0,105 µg/mL

MVC 600 mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

RAL 400 mg x2/j

TVD

MO M

Cmin MVC 0,006 µg/mL

MVC 300mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

RAL 400 mg x2/j

ME J

Cmin MVC 0,050 µg/mL

MVC 300 mg x2/j

TPV/r 500/200 mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

RAL 400 mg x2/j

T20

LO R

Cmin MVC 0,069 µg/mL

MVC 150 mg x2/j

DRV/r 600/100 mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

T20

TVD

CA P

Cmin MVC 0,101 µg/mL

MVC 150 mg x2/j

DRV/r 600/100 mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

RAL 400 mg x2/j

T20

1er dosage après mise sous TTT

MO M 0,006 µg/mL

ME J 0,050 µg/mL

LO R 0,069 µg/mL

CA P 0,101 µg/mL

ST J 0,105 µg/mL

slide10

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le M V C
  • ME J, 56 ans, suivi depuis 1988
  • X lignes de TTT
  • Dernière ligne : RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/Zidovudine

Echec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm3 (5.2%)

  • Génotypage :

NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N

NNRTI : A98S

IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T

  • MVC 300 mg x2/j

TPV/r 500/200 mg x2/j

RAL 400 mg x2/j

ETV 200 mg x2/j

T20

slide11

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le M V C
slide12

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Pratique de S T P avec le M V C
  • La variabilité interindividuelle du M V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100%
  • Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7
  • Cut-off à 0.075 µg/mL (supérieur ?)
  • Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle
slide13

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience du S T P avec le R A L
  • Plus conséquente
  • 15 juin 2009

> 190 patients (> 400 prélèvements)

47 RAL + 1 IP + NUC(s)

46 RAL + 2 NUC

39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I P > 6 mois)

21 RAL + 1 IP (DRV, ATV)

14 RAL + 1 IP + NONNUC

12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s)

divers

  • Compliqué
slide14

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le R A L
  • Métabolisme UGT1A1 +++

boost possible par ATV

pH dépendance

  • variabilité inter individuelle +++ (212 %)

variabilité intra individuelle +++ (122 %)

interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs)

  • Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)
slide15

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le R A L

FDA report, Raltegravir review team, 08/2007

Benchmrk 1 et 2

slide16

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le R A L

Iwamoto M., ICAAC 2008

slide17

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

Relation Cmin / Efficacité

  • Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités)
  • Collection des échantillons plasmatiques à :
    • S4, S8, S16 et S32 indépendamment de l’heure de la dernière prise
    • S12 et S24 avant la dose du matin
  • 3 approches d’analyse en fonction des concentrations mesurées :
    • moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de l’heure de la dernière prise (Caléatoire)
    • moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C12h)
    • valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (Cmin)
  • Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de l’intégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48
  • Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, Caléatoire, C12h, Cmin

Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

slide18

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

10 000

CV > 50 c/ml

7

CV < 50 c/ml

6

1 000

5

441

Caléatoire (nM)

CV à J0 (log10 c/ml)

315

4

100

3

10

2

10

100

1 000

10 000

CV > 50 c/mL

CV < 50 c/mL

(n = 285 des 441 patients)

Caléatoire (nM)

Relation entre Caléatoireet CV < ou ≥ 50 c/mL à S48

OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002

Absence de relation entre Caléatoireet réponse virologique à S48 chez les patients non co-traités par DRV/r

Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

slide19

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Intérêt du S T P avec le M V C

Relation Cmin / Efficacité

  • Peu ou pas de relation entre la C12h et les variables pharmacodynamiques
  • Relation statistiquement significative entre Caléatoire
  • CV < 400 c/ml,
  • CV < 50 c/ml,
  • échec virologique,
  • décroissance de CV entre J0 et S48
  • mutation en position 155
  • Les paramètres PK étudiés ont moins d’influence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence d’ARV actifs dans le TO

Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

slide20

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le R A L
  • Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)]who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs.
  • Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory.

Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

slide21

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le R A L

RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9

RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5.

Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting

Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

slide22

Expérience, intérêt et pratique du STP des nouveaux A R V – ICONE 2009

  • Expérience de S T P avec le R A L
  • En cours : relation PK/PD dans le cadre d’un schéma « TRIO »
  • 31 patients avec suivi Viro - Immuno - Pharmaco (104 prélèvts)

05 en CV indétectable à l’initiation

26 en échec à l’initiation

  • Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ?