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CÁNCER DE CÉRVIX PREVENCIÓN

CÁNCER DE CÉRVIX PREVENCIÓN. Mª Nieves Cabezas Palacios MIR 3/A HUV Macarena. Cáncer de cérvix en España. Cada año se diagnostican 2.100 nuevos casos de cáncer de cérvix 739 muertes al año (2 mujeres/día)

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CÁNCER DE CÉRVIX PREVENCIÓN

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  1. CÁNCER DE CÉRVIX PREVENCIÓN Mª Nieves Cabezas Palacios MIR 3/A HUV Macarena

  2. Cáncer de cérvix en España • Cada año se diagnostican 2.100 nuevos casos de cáncer de cérvix • 739 muertes al año (2 mujeres/día) • Segundo cáncer más frecuente en mujeres entre 15 y 44 años (después del cáncer de mama)

  3. EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

  4. VPH: Genoma viral • >100 genotiposdescritos: • Capacidad de producir lesiones avanzadas precancerosas: • Bajo riesgo: 6 y 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61 70, 72 y 81 • Alto riesgo:16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82  • Tropismo: • Cutáneos • Mucosos • 70% Cáncer de cuello invasivo

  5. VPH • ITS más frecuente • Prevalencia: • Riesgo acumulado de ser VPH+ a los 5 años de inicio de relaciones sexuales: • 15-19 años: 50% • 30-44 años: 21% • ≥ 45 años: 14% • Mujeres españolas: 9% • Disminuye gradualmente con la edad

  6. VPH • El 80% de las mujeres sexualmente activas se infectarán con el VPH durante su vida • Factor etiológico: • Todos los cánceres de cérvix: Prevención 1ria y 2ria • Vagina, vulva, pene, ano, orofaringe y cavidad oral (16 y 18) EL VPH ES CAUSA NECESARIA PERO NO SUFICIENTE PARA EL DESARROLLO DE UN CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO

  7. Factores moduladores de la persistencia/progresión de la infección • Serotipo viral: VPH 16 > VPH 18 • Carga viral: Importancia pronóstica no establecida • Multiinfección: No está claro • Multiparidad: ≥ 5 • ACHO por períodos extensos • Tabaquismo • Inmunosupresión: VIH +, trasplante renal • Infecciones genitales asociadas: Chlamydia trachomatis Estudios retrospectivos de casos y controles

  8. Ciclo vital del papilomavirus

  9. Historia natural Epitelio normal Infección por VPH Carcinoma cervical invasivo CIN II CIN I CIN III L-SIL H-SIL • La duración media del proceso oncogénico puede estimarse en la mayoría de casos entre 10 y 20 años • La gran mayoría de las infectadas nunca presentarán cancer de cérvix: En condiciones de inmunocompetencia el VPH y LSIL desaparecen espontáneamente de forma mayoritaria (90%) durante los primeros 24 meses: no considerar lesiones preneoplásicas • 70% de NIC 2 & 3 progresan a carcinoma invasor • El CCU, escamoso o glandular, es el resultado final de una infección no resuelta por el VPH

  10. Historia natural • La duración media de la infección varía entre 6-12 meses y 2 años. Mayor en los serotipos de AR • Portadoras crónicas de VPH: 5% de la población general • La persistencia de un VPH de alto R oncogénico es requisito imprescindible para el desarrollo de lesiones inraepiteliales de alto grado (CIN II-III/HSIL y cáncer)

  11. Nomenclatura de las lesiones cervicales

  12. Bethesda 2001 • El informe citológico es un acto médico cuyo responsable final es el especialista citopatólogo • Futuro: Clasificación mixta o morfológica-molecular • Grado de la lesión • Tipo de PVH • Carga viral e, idealmente • Presencia deARNm de los genes E6 y E7 y/o de las oncoproteinas virales, inhibidoras de los genes celulares P53 y Rb, expresadas por ellos.

  13. ¿Cómo se puede reducir el riesgo de desarrollar cáncer cervical? • PREVENCIÓN PRIMARIA: PROMOCIÓN DE LA SALUD (estilo de vida y conductas) Y VACUNACIÓN • PREVENCIÓN SECUNDARIA: DETECCIÓN TEMPRANA DE LA ENFERMEDAD (incluido el screening)

  14. VACUNACIÓN

  15. Compuestas por partículas semejantes a los virus nativos (VLP): • Morfológica e inmunogénicamente similares a los viriones nativos • Carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncogénica al no poseer ADN viral

  16. Objetivo • A corto plazo: Disminución de resultados citológicos anómalos: • Atipias inciertas: ASC-US, ASC.H, AGC • L.SIL • A medio plazo: Prevención de CIN (especialmente CIN III) • A largo plazo: Prevención del cáncer invasor de cérvix (vulva, vagina, ano…)

  17. VACUNAS

  18. Inmunogenicidad • Ambas vacunas han demostrado generar memoria inmune (marcador principal de protección a largo plazo): • La respuesta de anticuerpos llega a su punto máximo tras la tercera dosis, tras lo cual desciende gradualmente y se estabiliza a los 24 meses • Los niveles de anticuerpos son diez veces superiores que tras una infección natural • Ambas vacunas inducen niveles de anticuerpos superiores en mujeres menores de 15 años • Cervarix® : Niveles superiores de Acs (18-45 años) y mayor frecuencia de liberación de LB de memoria • Gardasil® : Paso transplacentario de los ACs

  19. Inmunogenicidad • Dosis de recuerdo: • Gardasil® a los 5 años: Subida rápida e intensa de Acs para los cuatro tipos vacunales • Cervarix® a los 7 años: Subida rápida e intensa de Acs para los dos tipos vacunales y también para el 31 y 45 • Estudios limitados en inmunodeprimidas

  20. Eficacia • Marcador de la protección contra el cáncer: Eficacia contra la infección persistente y lesiones precancerosas tales como CIN 2/3 o adenocarcinoma in situ • Ambas vacunas han demostrado más de un 90% de eficacia tras tres dosis en la prevención de lesiones precancerosas en mujeres no expuestas a los tipos de VPH específicos a las vacunas • Cuentan con los niveles de eficacia más altos demostrados hasta la fecha por cualquier vacuna: Protege frente a ciertos tipos de VPH responsables del 70% de todos los casos de cáncer de cuello de útero (y del 90% de casos de verrugas genitales)

  21. Duración de la protección • Se ha mantenido a lo largo de los períodos de observación de los estudios publicados hasta la fecha: • 9,5 años vacuna monovalente frente a VPH16 • 7,3 años Cervarix ® • 5 años Gardasil ®

  22. Protección cruzada • Posibilidad de protección frente a tipos no incluidos en la vacuna: • Cervarix® : Protecciónfrente a HSIL causadopor VPH 31 y 33 • Gardasil®: Protecciónfrente a HSIL causadopor VPH 31 y 45 • ¿Mecanismo?,¿duración?,¿impacto real sobre la carga de enfermedad final evitada?

  23. Seguridad vacunal • NO es posible contraer la enfermedad debido a las vacunas, ya que NO contienen el virus debilitado. • No se han encontrado efectos adversos sistémicos relacionados causalmente con la vacunación • Las reacciones adversas más frecuentemente observadas son reaccionesenel lugar de la inyección, fiebre y dolor de cabeza • Se han distribuido más de 50 millones de dosis en todo el mundo

  24. Seguridad vacunal • No existen suficientes datos para la vacunación durante el embarazo: • Descartar embarazo antes de vacunación • Anticonceción hasta un mes tras 3ª dosis • Retrasar dosis siguientes hasta fin embarazo • Gardasil®: Puedeadministrarsedurante la lactancia, ¿Cervarix®?

  25. Seguridad vacunal • La FDA y CDC: • Alto perfil de seguridad de Gardasil® • Las personas vacunadasrequieren control presencialdurante al menos 15 minutosporsisíncope (cualquiervacuna) • ¿Convulsiones?

  26. RECOMENDACIONES • 9 a 14 años: Máxima prioridad por su máximo potencial preventivo (1A) • Hasta 25/26 años: Alta prioridad por evidencia de alto potencial preventivo (1A) • Mujeres de 27 a 45 años: Individualizar (1B) • Varones: Datos objetivos positivos de inmunogenicidad y seguridad para ambas vacunas en niños (1A) y datos de eficacia clínica con Gardasil que apoyan una indicación individualizada (1B). En estudio

  27. Calendario de vacunaciones recomendado

  28. Eficiencia de la vacunación • Variables vinculadas (Confederación Internacional sobre Papilomavirus, Pekín, 2007): • Precio de la vacuna • Alcanzar coberturas superiores al 70% • Reordenar el cribado • Efectividad de la vacuna y duración de la protección • Coste por año de vida salvado: • Cervarix®: 27.700 euros • Gardasil®: 8.657 euros: Alto potencial preventivo a corto plazo (5 años) de CIN I y de verrugas genitales

  29. ¿VACUNAS TERAPÉUTICAS? • Podrían suponer una nueva estrategia en el tratamiento del cáncer cervical. El objetivo sería erradicar o reducir el número de células infectadas por el virus. • Constituidas por péptidos homólogos a determinadas proteínas virales, E6 y E7 • Pacientes en las que se hayan diagnosticado displasias, cánceres invasivos de cuello uterino, o como tratamiento adyuvante en recidivas o metástasis • Probablemente la combinación de vacunas terapéuticas y otras terapias frente al cáncer de cuello uterino, como antivirales e inmunomoduladores, serán las opciones más a tener en cuenta en un futuro próximo

  30. PREVENCIÓN 2ª DEL CÁNCER DEL CUELLO UTERINO • CITOLOGÍA CERVICAL • DETECCIÓN VPH

  31. Cribado del CCU • Objetivo: Disminuir incidencia y mortalidad • Detección de anomalías celulares o de la infección por el VPH-AR • Estructura poblacional NO oportunista • Alta S y alta E

  32. Citología cervical • Estudio morfológico de las células exfoliadas procedentes de la mucosa exo y endocervical • Cobertura media en España: 75.6% • 8/10 CCU incidentes aparecen en España en mujeres con historia de cribado inadecuado • Descenso de la incidencia y mortalidad de los cánceres escamosos (Inefectivo en adenocarcinoma de CU)

  33. SISTEMA DE BETHESDA, 2001 • NEGATIVO PARA LESIONES INTRAEPITELIALES O MALIGNIDAD • ANOMALÍAS CELULARES EPITELIALES: • Lesiones Escamosas Intraepiteliales (SquamousIntraepithelialLesions, SIL) • Lesiones de Bajo Grado (LSIL): • Representan por lo general infecciones transitorias por el VPH • Displasia leve/CIN I • Lesiones de Alto Grado (HSIL): consideradas lesiones neoplásicas pre malignas • Displasia moderada, severa y CIS/CIN 2 y 3 • Con caracteristicas sugestivas de invasión (si se sospecha invasión) • Células escamosas atípicas (AthypicalSquamousCells, ASC): • De significado indeterminado (ASC-US) • No puede excluirse HSIL (ASC-H). • Carcinoma de células escamosas

  34. SISTEMA DE BETHESDA, 2001 • ANOMALÍAS CÉLULAS GLANDULARES: • Células glandulares atípicas (AGC). • Endocervicales (NOS o especificar en comentarios) • Endometriales (NOS o especificar en comentarios) • Glandulares (NOS o especificar en comentarios) • Células atípicas, sugestivas de neoplasia • Endocervicales • Glandulares • Adenocarcinomaendocervical in situ (AIS) • Adenocarcinoma • Endocervical • Endometrial • Extrauterino • No específico (NOS) • OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS (Especificar)

  35. Citología cervical • Citología cervical convencional: Técnica de Papanicolau • Citología en fase líquida (CFL): • Menor proporción de muestras insatisfactorias • S y E similares • Citología automatizada

  36. Citología cervical ¿ Alta S y alta E? S para detectar H-SIL 53-80% E: 97% Las mujeres con adenoCA de Cx tienen de forma significativa un mayor nº de controles citológicos normales previos que las que presentan un carcinoma escamoso Se suple en parte con la reiteración de la prueba en intervalos cortos de tiempo

  37. Cribado con prueba de VPH • Existe suficiente evidencia sobre su utilidad para reducir la incidencia y la mortalidad por CCU y que es probable que al menos sea tan efectiva como la citología • International AgencyforResearchonCancer (IARC) • ¿Cómo debe incorporarse a los programas de cribado?

  38. Prueba de VPH • La S de la prueba es sistemáticamente superior a la de la citología para la detección de H-SIL • La E de la citología es superior en un 7% en mujeres jóvenes, pero en mujeres ≥30 años las diferencias en la E entre ambas técnicas son mínimas (al haber desaparecido las presencias virales irrelevantes) • Posibilidad de autotoma • No debe repetirse en un intervalo inferior a 12 meses • La prueba de VPH para tipos de bajo riesgo no tiene ningún papel en el cribado

  39. Prueba del VPH • Captura de híbridos (HC-II): • Sondas ARN-ADN viral: • VPH de alto riesgo (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68) • VPH de bajo riesgo (6,11,42,43,44): no se usa • Recomendada para la prevención secundaria • Aprobada por la FDA para utilizarse junto a la citología en el cribado del CCU • PCR de consenso: • Detectan varios genotipos de VPH en una sola sesión de amplificación • Cervista • Amplicor®HumanPapillomavirus Test

  40. Prueba de VPH • Sirve para predecir la duración de una infección por VPH y evaluar el riesgo de presentar HSIL en el seguimiento ¿RIESGO DE H-SIL EN EL SEGUIMIENTO? TIPIFICAR EL VPH NEG: 0% A LOS 10 AÑOS VPH16: 22% A LOS 10 AÑOS OTROS VPH-AR: 1-2% A LOS 10 AÑOS VPH18: 17% A LOS 10 AÑOS

  41. Genotipado del VPH • PCR de consenso • Microarrays • PCR específica • Captura híbrida

  42. Otros sistemas para detectar VPH • PCR a tiempo real: Permite una estimación precisa de la cantidad de ADN diana presente en una muestra. • Transcritos de ARNm: para E6 y E7, deberís predecir mejor el riesgo de infección persistente que la simple presencia de ADN de VPH • Determinación de oncoproteínas por medios inmunohistoquímicos: E6 y E7 de VPH 16 y 18 • Determinación de p16INK4a: sobreexpresión excelente marcador de HSIL

  43. Prueba VPH + Citología • JUSTIFICACIÓN: ELEVADO VPN • Neg+Neg: R H-SIL no detectado < 1 ‰ • Intervalo de cribado: • 5 años • Inmunodeprimidas: 1año • ¿Incrementodetección de adenoCA y de suslesionesprecursoras?

  44. RESULTADOS CITOLÓGICOS ANORMALES

  45. MANEJO RESULTADOS CITOLÓGICOS ANORMALES ASCUS, AGC > 21 años < 21 años Citología al año Colposcopia inmediata Prueba de VPH Citología al año Persiste atipia Colposcopia

  46. 2006

  47. MANEJO RESULTADOS CITOLÓGICOS ANORMALES LSIL < 21 años > 21 años > 50 años Citología al año Prueba de VPH Colposcopia Persiste atipia Colposcopia

  48. 2006

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