1 / 40

Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade

Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade. Eula Leisle Braz Lima Fernanda Carvalho Oliveira Dr. Paulo R. Margotto. Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS/SES-DF) Curso de Medicina – Internato em Pediatria (HRAS). N ENGL J MED2006; 354: 2112-2121 . Apnéia da Prematuridade.

maine
Download Presentation

Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade Eula Leisle Braz Lima Fernanda Carvalho Oliveira Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS/SES-DF) Curso de Medicina – Internato em Pediatria (HRAS)

  2. N ENGL J MED2006; 354: 2112-2121

  3. Apnéia da Prematuridade • Cessação da respiração por mais de 15 segundos, acompanhada por hipóxia ou bradicardia. • Acomete 85% dos neonatos com idade menor que 34 semanas.

  4. Metilxantinas • Cafeína, Aminofilina, Teofilina • Potente estimulante respiratório. • Reduz a freqüência de apnéia associada à imaturidade do SNC e a necessidade de ventilação mecânica durante os primeiros 7 dias de terapia. • Geralmente prescrita para neonatos muito prematuros até que atinjam 34 a 35 semanas de idade gestacional pós concepcional (IGpc) , ou mais.

  5. Metilxantinas • Embora seja uma das drogas mais prescritas a RN prematuros, as evidências que apóiam essa conduta são baseadas em poucos estudos, relativamente pequenos e de curta duração. • Não são conhecidos benefícios adicionais ou riscos potenciais a curto e a longo prazo. • Inibem os receptores de adenosina (a adenosina tem efeito protetor cerebral durante a hipóxia e isquemia) e aumentam o consumo de oxigênio.

  6. Objetivos do Estudo • Estudar a curto e a longo prazo, a eficácia e segurança do tratamento da apnéia da prematuridade com metilxantinas em neonatos com muito baixo peso ao nascer. • Avaliar a freqüência de displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade e sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral e crescimento até o momento da primeira alta hospitalar.

  7. Objetivos • O objetivo principal do estudo é avaliar a freqüência de óbito, paralisia cerebral, atraso cognitivo, surdez e cegueira na idade corrigida de 18 a 21 meses e aos 5 anos de idade. Estes dados só estarão disponíveis em Dezembro de 2006.

  8. Metodologia • Estudo randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, cego, aprovado pelo comitê de ética de cada centro clínico, com consentimento informado por escrito. • Critérios de inclusão: • Peso de nascimento entre 500g e 1250g • Ser considerado candidato ao uso de metilxantina pelo médico assistente nos primeiros 10 dias de vida • Principais indicações observadas: prevenção e tratamento da apnéia e facilitar a extubação

  9. Metodologia • Critérios de Exclusão: • Malformações congênitas que pudessem comprometer a expectativa de vida ou o desenvolvimento neuropsicomotor. • Impossibilidade de acompanhamento prolongado. • Tratamento prévio com metilxantina. • Consentimento não obtido. • Foram estudados 2006 neonatos. • Randomização estratificada por computador de acordo com cada centro de estudo.

  10. Estratificação dos Grupos

  11. Cegamento • Foi criado um comitê externo de segurança e monitorização do estudo, responsável pela revisão dos dados obtidos a cada 4 a 6 semanas. • Com exceção do comitê e do farmacêutico do estudo, nenhum dos envolvidos na pesquisa ou na assistência aos pacientes tinha conhecimento do grupo a que cada um pertencia.

  12. Intervenções • Dose de ataque: 20mg/Kg de citrato de cafeína IV ou volume equivalente de solução salina no grupo controle. • Dose de manutenção: 5 mg/Kg/dia, podendo ser ajustada até 10mg/Kg/dia caso houvesse persistência da apnéia. Ajuste semanal de acordo com a mudança de peso. • As doses foram reduzidas ou suspensas na presença de sintomas sugestivos de intoxicação. • A dose foi monitorada apenas pelos efeitos clínicos, não foram medidos os níveis séricos.

  13. Co-intervenções • O protocolo do estudo desencorajou enfaticamente, o uso “open-label” (“rótulo aberto”:uso adicional ) das metilxantinas ou outras drogas com efeito estimulante sobre a respiração (Doxapram). • Recomendou-se o uso de medidas não farmacológicas para o controle da apnéia (CPAP, oxigênio suplementar e ventilação mecânica com entubação traqueal).

  14. Critérios Diagnósticos • Displasia Broncopulmonar • Necessidade de oxigênio suplementar até a idade gestacional pós-concepcional(IGpc) de 36 semanas. • Ecografia Transfontanelar • Realizada entre o 14º e o 28º dia de vida e entre a 34º e 36º semanas de IGpc nos RN que permaneceram internados até essa idade. • Sinais de injúria cerebral: lesões hiperecogênicas intraparenquimatosas, leucomalácia cística periventricular, cistos porencefálicos, ventriculomegalia com ou sem hemorragia intraventricular.

  15. Critérios Diagnósticos • Enterocolite Necrotizante • Diagnosticada durante cirurgia, autópsia ou por achado de pneumatose intestinal, gás hepatobiliar ou pneumoperitônio na radiografia. • Retinopatia • Estagios definidos de acordo com a classificação internacional. • Crescimento • Avaliação semanal do peso e perímetro cefálico.

  16. Critérios Diagnósticos • Persistência do Canal Arterial • Documentada, mas não era objetivo do estudo. • Todos os critérios de diagnóstico e tratamento foram definidos pelos médicos assistentes. • Não foram realizadas ecocardiografias seriadas em todos os pacientes do estudo!!

  17. Resultados

  18. Uso da Droga no Estudo, Uso de Metilxantinas “Open-Label” e Co-intervenções

  19. Dados preliminares até a Primeira Alta Hospitalar

  20. Variação Ponderal nas Primeiras 4 Semanas do Estudo

  21. Resultados (Grupo Cafeína) • Menor duração de CPAP, ventilação mecânica e oxigênio suplementar. • Número menor de co-intervenções (Doxapram, Corticóide pós-natal, transfusões). • Redução na freqüência de displasia broncopulmonar. • Diminuição do ganho de peso nas três primeiras semanas (em relação ao grupo placebo). • Redução da necessidade de terapia para fechamento do canal arterial.

  22. Resultados • Não houve diferença entre os grupos quanto à frequência de: • Óbito até a primeira alta hospitalar • Enterocolite necrotizante • Sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral • Retinopatia da prematuridade

  23. Discussão • Esse artigo foi publicado antes do término do estudo devido à importância clínica dos achados a curto prazo. • O FDA aprovou o uso do citrato de cafeína para tratamento da apnéia dos prematuros alertando sobre a possível associação com o desenvolvimento de enterocolite necrotizante porém, o presente estudo não confirma essa suspeita.

  24. Discussão • Foi especulado que a incidência aumentada de displasia broncopulmonar no grupo placebo foi causada principalmente pela duração mais longa à ventilação com pressão positiva. • O uso da cafeína aparentemente reduziu a freqüência de persistência do canal arterial. Esse achado foi inesperado e incidental, não constando do protocolo inicial do estudo pois tal efeito nunca havia sido sugerido previamente.

  25. Discussão • É incerto se a cafeína promoveu o fechamento do ducto arterial ou se o médico assistente estava mais propenso a procurar e tratar a persistência do canal arterial no grupo placebo devido à maior necessidade de oxigênio complementar e ventilação com pressão positiva.

  26. Conclusão • A terapia com cafeína reduziu a incidência de displasia broncopulmonar. • Exceto por uma redução temporária de ganho de peso, a cafeína não mostrou riscos a curto prazo. • Nas doses utilizadas a incidência de toxicidade é baixa.

  27. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. N Engl J Med 2006; 354:2179-2181 • Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela qual a cafeína é prescrita.

  28. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. • Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não são prescritos até que o paciente seja considerado próximo à extubação. • O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos neonatos menores que permanecem em ventilação mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger contra a injúria pulmonar.

  29. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. • Uma questão chave no estudo é até que ponto a necessidade reduzida de suporte respiratório relatada, reflete uma real uma real redução da lesão pulmonar ou aumento do “drive” respiratório. • A redução na necessidade de ventilação mecânica na terapia com cafeína não é uma surpresa. Esse achado já foi demonstrado em estudos anteriores sendo esse efeito atribuído ao aumento do “drive” respiratório e da contratilidade diafragmática. Esses efeitos, no entanto, não explicam a necessidade diminuída de oxigênio suplementar, o que sugere menor dano pulmonar em relação ao grupo placebo.

  30. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. • O que poderia explicar a menor injúria pulmonar no grupo tratado com cafeína? • A cafeína promove uma redução da resistência e aumento da complacência pulmonar com concomitante redução na necessidade de oxigênio suplementar. • O efeito estimulante sobre o centro respiratório reduz a necessidade de ventilação mecânica e consequentemente o dano pulmonar induzido por pressão positiva. • A cafeína tem efeito diurético, reduzindo a congestão pulmonar com melhora da mecânica ventilatória e troca gasosa. • Possível ação antiinflamatória nos pulmões imaturos.

  31. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. • Há evidência de que a persistência do ducto arterial por longo período, nos prematuros, está associada a uma deterioração da função pulmonar e um aumento do risco de displasia broncopulmonar, sendo possível, portanto, que o fechamento precoce possa reduzir esse risco. • Um efeito intrigante relatado no estudo, é a possibilidade de que o efeito protetor da cafeína sobre o pulmão esteja relacionado ao fechamento do ducto arterial. No entanto, este achado deve ser visto com cautela, necessitando de outros estudos para confirmação.

  32. Editorial Eduardo Bancalari, M.D. • Após quase 40 anos de pesquisas, sem sucesso, para a prevenção da displasia broncopulmonar, seria bem vinda a confirmação de que uma simples medida farmacológica reduza sua incidência. • Este estudo sugere que a cafeína possa ter esse efeito, pelo menos nos neonatos que não necessitaram de entubação prolongada. No entanto os resultados a longo prazo ainda estão pendentes e devem ser avaliados antes que essa terapia possa ser instituída como rotina para prevenção da displasia broncopulmonar.

  33. Bibliografia • Barrington K, Finer N. The natural history of the appearance of apnea of prematurity. Pediatr Res 1991;29:372-375. [Abstract] • Martin RJ, Abu-Shaweesh JM, Baird TM. Apnoea of prematurity. Paediatr Respir Rev 2004;5:Suppl A:S377-S382. [CrossRef][Medline] • Henderson-Smart DJ, Steer P. Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3:CD000140-CD000140. [Medline] • Schmidt B. Methylxanthine therapy in premature infants: sound practice, disaster, or fruitless byway? J Pediatr 1999;135:526-528. [CrossRef][ISI][Medline] • Millar D, Schmidt B. Controversies surrounding xanthine therapy. Semin Neonatol 2004;9:239-244. [CrossRef][Medline]

  34. Eichenwald EC, Aina A, Stark AR. Apnea frequently persists beyond term gestation in infants delivered at 24 to 28 weeks. Pediatrics 1997;100:354-359. [Abstract/Full Text] • Walsh MC, Yao Q, Gettner P, et al. Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates. Pediatrics 2004;114:1305-1311. [Abstract/Full Text] • Fredholm BB. Astra Award Lecture: adenosine, adenosine receptors and the actions of caffeine. Pharmacol Toxicol 1995;76:93-101. [ISI][Medline] • Thurston JH, Hauhard RE, Dirgo JA. Aminophylline increases cerebral metabolic rate and decreases anoxic survival in young mice. Science 1978;201:649-651. [Abstract/Full Text] • Boutilier RG. Mechanisms of cell survival in hypoxia and hypothermia. J Exp Biol 2001;204:3171-3181. [ISI]

  35. 11. Dunwiddie TV, Masino SA. The role and regulation of adenosine in the central nervous system. Annu Rev Neurosci 2001;24:31-55. [CrossRef][ISI][Medline] • Gerhardt T, McCarthy J, Bancalari E. Effect of aminophylline on respiratory center activity and metabolic rate in premature infants with idiopathic apnea. Pediatrics 1979;63:537-542. [ISI][Medline] • Milsap RL, Krauss AN, Auld PA. Oxygen consumption in apneic premature infants after low-dose theophylline. Clin Pharmacol Ther 1980;28:536-540. [ISI][Medline] • Carnielli VP, Verlato G, Benini F, et al. Metabolic and respiratory effects of theophylline in the preterm infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F39-F43. [Abstract/Full Text] • Bauer J, Maier K, Linderkamp O, Hentschel R. Effect of caffeine on oxygen consumption and metabolic rate in very low birth weight infants with idiopathic apnea. Pediatrics 2001;107:660-663. [Abstract/Full Text]

  36. 16. Pesce AJ, Rashkin M, Kotagal U. Standards of laboratory practice: theophylline and caffeine monitoring. Clin Chem 1998;44:1124-1128. [Abstract/Full Text] • 17. Henderson-Smart D, Steer P. Doxapram treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD000074- CD000074. [Medline] • Shennan AT, Dunn MS, Ohlsson A, Lennox K, Hoskins EM. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period. Pediatrics 1988;82:527-532. [Abstract] • Pinto-Martin JA, Riolo S, Cnaan A, Holzman C, Susser MW, Paneth N. Cranial ultrasound prediction of disabling and nondisabling cerebral palsy at age two in a low birth weight population. Pediatrics 1995;95:249-254. [Erratum, Pediatrics 2001;108:238.] [Abstract] • An international classification of retinopathy of prematurity. Pediatrics 1984;74:127-133. [ISI][Medline]

  37. An international classification of retinopathy of prematurity. II. The classification of retinal detachment. Arch Ophthalmol 1987;105:906- 912. [Erratum, Arch Ophthalmol 1987;105:1498.] [CrossRef][ISI][Medline] • Schmidt B. Methylxanthine therapy for apnea of prematurity: .evaluation of treatment benefits and risks at age 5 years in the international Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) trial. Biol Neonate 2005;88:208-213. [CrossRef][ISI][Medline] • Kramer MS, Platt RW, Wen SW, et al. A new and improved population-based Canadian reference for birth weight for gestational age. Pediatrics 2001;108:e35-e35. www.pediatrics.org/cgi/content/full/108/2/e35[Abstract/Full Text] • Erenberg A, Leff RD, Haack DG, Mosdell KW, Hicks GM, Wynne BA. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study. Pharmacotherapy 2000;20:644-652. [CrossRef][ISI][Medline] • New drug application: CAFCIT (NDA) 020793. Washington, D.C.: Food and Drug Administration, 2000.

  38. Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, et al. Impact of bronchopulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birth-weight infants at 18 months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA 2003;289:1124-1129. [Abstract/Full Text] • Allen MC. Preterm outcomes research: a critical component of neonatal intensive care. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8:221-233. [CrossRef][ISI][Medline] • 28. Ambalavanan N, Whyte RK. The mismatch between evidence and practice: common therapies in search of evidence. Clin Perinatol 2003;30:305-331. [CrossRef][ISI][Medline]

  39. Consultem os artigos:

More Related