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Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade

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Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade. Eula Leisle Braz Lima Fernanda Carvalho Oliveira Dr. Paulo R. Margotto. Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS/SES-DF) Curso de Medicina – Internato em Pediatria (HRAS). N ENGL J MED2006; 354: 2112-2121 . Apnéia da Prematuridade.

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Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade

Eula Leisle Braz Lima

Fernanda Carvalho Oliveira

Dr. Paulo R. Margotto

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS/SES-DF)

Curso de Medicina – Internato em Pediatria (HRAS)

apn ia da prematuridade
Apnéia da Prematuridade
  • Cessação da respiração por mais de 15 segundos, acompanhada por hipóxia ou bradicardia.
  • Acomete 85% dos neonatos com idade menor que 34 semanas.
metilxantinas
Metilxantinas
  • Cafeína, Aminofilina, Teofilina
  • Potente estimulante respiratório.
  • Reduz a freqüência de apnéia associada à imaturidade do SNC e a necessidade de ventilação mecânica durante os primeiros 7 dias de terapia.
  • Geralmente prescrita para neonatos muito prematuros até que atinjam 34 a 35 semanas de idade gestacional pós concepcional (IGpc) , ou mais.
metilxantinas5
Metilxantinas
  • Embora seja uma das drogas mais prescritas a RN prematuros, as evidências que apóiam essa conduta são baseadas em poucos estudos, relativamente pequenos e de curta duração.
  • Não são conhecidos benefícios adicionais ou riscos potenciais a curto e a longo prazo.
  • Inibem os receptores de adenosina (a adenosina tem efeito protetor cerebral durante a hipóxia e isquemia) e aumentam o consumo de oxigênio.
objetivos do estudo
Objetivos do Estudo
  • Estudar a curto e a longo prazo, a eficácia e segurança do tratamento da apnéia da prematuridade com metilxantinas em neonatos com muito baixo peso ao nascer.
  • Avaliar a freqüência de displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade e sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral e crescimento até o momento da primeira alta hospitalar.
objetivos
Objetivos
  • O objetivo principal do estudo é avaliar a freqüência de óbito, paralisia cerebral, atraso cognitivo, surdez e cegueira na idade corrigida de 18 a 21 meses e aos 5 anos de idade. Estes dados só estarão disponíveis em Dezembro de 2006.
metodologia
Metodologia
  • Estudo randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, cego, aprovado pelo comitê de ética de cada centro clínico, com consentimento informado por escrito.
  • Critérios de inclusão:
    • Peso de nascimento entre 500g e 1250g
    • Ser considerado candidato ao uso de metilxantina pelo médico assistente nos primeiros 10 dias de vida
    • Principais indicações observadas: prevenção e tratamento da apnéia e facilitar a extubação
metodologia9
Metodologia
  • Critérios de Exclusão:
    • Malformações congênitas que pudessem comprometer a expectativa de vida ou o desenvolvimento neuropsicomotor.
    • Impossibilidade de acompanhamento prolongado.
    • Tratamento prévio com metilxantina.
    • Consentimento não obtido.
  • Foram estudados 2006 neonatos.
  • Randomização estratificada por computador de acordo com cada centro de estudo.
cegamento
Cegamento
  • Foi criado um comitê externo de segurança e monitorização do estudo, responsável pela revisão dos dados obtidos a cada 4 a 6 semanas.
  • Com exceção do comitê e do farmacêutico do estudo, nenhum dos envolvidos na pesquisa ou na assistência aos pacientes tinha conhecimento do grupo a que cada um pertencia.
interven es
Intervenções
  • Dose de ataque: 20mg/Kg de citrato de cafeína IV ou volume equivalente de solução salina no grupo controle.
  • Dose de manutenção: 5 mg/Kg/dia, podendo ser ajustada até 10mg/Kg/dia caso houvesse persistência da apnéia. Ajuste semanal de acordo com a mudança de peso.
  • As doses foram reduzidas ou suspensas na presença de sintomas sugestivos de intoxicação.
  • A dose foi monitorada apenas pelos efeitos clínicos, não foram medidos os níveis séricos.
co interven es
Co-intervenções
  • O protocolo do estudo desencorajou enfaticamente, o uso “open-label” (“rótulo aberto”:uso adicional ) das metilxantinas ou outras drogas com efeito estimulante sobre a respiração (Doxapram).
  • Recomendou-se o uso de medidas não farmacológicas para o controle da apnéia (CPAP, oxigênio suplementar e ventilação mecânica com entubação traqueal).
crit rios diagn sticos
Critérios Diagnósticos
  • Displasia Broncopulmonar
    • Necessidade de oxigênio suplementar até a idade gestacional pós-concepcional(IGpc) de 36 semanas.
  • Ecografia Transfontanelar
    • Realizada entre o 14º e o 28º dia de vida e entre a 34º e 36º semanas de IGpc nos RN que permaneceram internados até essa idade.
    • Sinais de injúria cerebral: lesões hiperecogênicas intraparenquimatosas, leucomalácia cística periventricular, cistos porencefálicos, ventriculomegalia com ou sem hemorragia intraventricular.
crit rios diagn sticos16
Critérios Diagnósticos
  • Enterocolite Necrotizante
    • Diagnosticada durante cirurgia, autópsia ou por achado de pneumatose intestinal, gás hepatobiliar ou pneumoperitônio na radiografia.
  • Retinopatia
    • Estagios definidos de acordo com a classificação internacional.
  • Crescimento
    • Avaliação semanal do peso e perímetro cefálico.
crit rios diagn sticos17
Critérios Diagnósticos
  • Persistência do Canal Arterial
    • Documentada, mas não era objetivo do estudo.
    • Todos os critérios de diagnóstico e tratamento foram definidos pelos médicos assistentes.
    • Não foram realizadas ecocardiografias seriadas em todos os pacientes do estudo!!
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Uso da Droga no Estudo, Uso de Metilxantinas “Open-Label” e Co-intervenções

resultados grupo cafe na
Resultados (Grupo Cafeína)
  • Menor duração de CPAP, ventilação mecânica e oxigênio suplementar.
  • Número menor de co-intervenções (Doxapram, Corticóide pós-natal, transfusões).
  • Redução na freqüência de displasia broncopulmonar.
  • Diminuição do ganho de peso nas três primeiras semanas (em relação ao grupo placebo).
  • Redução da necessidade de terapia para fechamento do canal arterial.
resultados23
Resultados
  • Não houve diferença entre os grupos quanto à frequência de:
    • Óbito até a primeira alta hospitalar
    • Enterocolite necrotizante
    • Sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral
    • Retinopatia da prematuridade
discuss o
Discussão
  • Esse artigo foi publicado antes do término do estudo devido à importância clínica dos achados a curto prazo.
  • O FDA aprovou o uso do citrato de cafeína para tratamento da apnéia dos prematuros alertando sobre a possível associação com o desenvolvimento de enterocolite necrotizante porém, o presente estudo não confirma essa suspeita.
discuss o25
Discussão
  • Foi especulado que a incidência aumentada de displasia broncopulmonar no grupo placebo foi causada principalmente pela duração mais longa à ventilação com pressão positiva.
  • O uso da cafeína aparentemente reduziu a freqüência de persistência do canal arterial. Esse achado foi inesperado e incidental, não constando do protocolo inicial do estudo pois tal efeito nunca havia sido sugerido previamente.
discuss o26
Discussão
  • É incerto se a cafeína promoveu o fechamento do ducto arterial ou se o médico assistente estava mais propenso a procurar e tratar a persistência do canal arterial no grupo placebo devido à maior necessidade de oxigênio complementar e ventilação com pressão positiva.
conclus o
Conclusão
  • A terapia com cafeína reduziu a incidência de displasia broncopulmonar.
  • Exceto por uma redução temporária de ganho de peso, a cafeína não mostrou riscos a curto prazo.
  • Nas doses utilizadas a incidência de toxicidade é baixa.
editorial
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

N Engl J Med 2006; 354:2179-2181

  • Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela qual a cafeína é prescrita.
editorial29
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

  • Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não são prescritos até que o paciente seja considerado próximo à extubação.
  • O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos neonatos menores que permanecem em ventilação mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger contra a injúria pulmonar.
editorial30
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

  • Uma questão chave no estudo é até que ponto a necessidade reduzida de suporte respiratório relatada, reflete uma real uma real redução da lesão pulmonar ou aumento do “drive” respiratório.
  • A redução na necessidade de ventilação mecânica na terapia com cafeína não é uma surpresa. Esse achado já foi demonstrado em estudos anteriores sendo esse efeito atribuído ao aumento do “drive” respiratório e da contratilidade diafragmática. Esses efeitos, no entanto, não explicam a necessidade diminuída de oxigênio suplementar, o que sugere menor dano pulmonar em relação ao grupo placebo.
editorial31
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

  • O que poderia explicar a menor injúria pulmonar no grupo tratado com cafeína?
    • A cafeína promove uma redução da resistência e aumento da complacência pulmonar com concomitante redução na necessidade de oxigênio suplementar.
    • O efeito estimulante sobre o centro respiratório reduz a necessidade de ventilação mecânica e consequentemente o dano pulmonar induzido por pressão positiva.
    • A cafeína tem efeito diurético, reduzindo a congestão pulmonar com melhora da mecânica ventilatória e troca gasosa.
    • Possível ação antiinflamatória nos pulmões imaturos.
editorial32
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

  • Há evidência de que a persistência do ducto arterial por longo período, nos prematuros, está associada a uma deterioração da função pulmonar e um aumento do risco de displasia broncopulmonar, sendo possível, portanto, que o fechamento precoce possa reduzir esse risco.
  • Um efeito intrigante relatado no estudo, é a possibilidade de que o efeito protetor da cafeína sobre o pulmão esteja relacionado ao fechamento do ducto arterial. No entanto, este achado deve ser visto com cautela, necessitando de outros estudos para confirmação.
editorial33
Editorial

Eduardo Bancalari, M.D.

  • Após quase 40 anos de pesquisas, sem sucesso, para a prevenção da displasia broncopulmonar, seria bem vinda a confirmação de que uma simples medida farmacológica reduza sua incidência.
  • Este estudo sugere que a cafeína possa ter esse efeito, pelo menos nos neonatos que não necessitaram de entubação prolongada. No entanto os resultados a longo prazo ainda estão pendentes e devem ser avaliados antes que essa terapia possa ser instituída como rotina para prevenção da displasia broncopulmonar.
bibliografia
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