Polygénna dedičnosť

1. Polygénna dedičnosť • priamym produktom štruktúrneho génu je špec. polypeptid • nijaký gén nemôže utvárať svoj polypeptid bez spoluúčasti iných génov (napr. účasť veľkého množstva enzýmov na transkripcii/translácii, dlhá cesta medzi génovým produktom a fenotypom a pod.) • > neexistujú znaky determinované jediným génom • Otázka znie: Variabilitou genotypu na koľkých lokusoch je vyvolaná variabilita daného znaku ? • monogénne znaky – variabilita genotypu na jednom lokuse (rôzne alely génu) • polygénne znaky – variabilita genotypu na mnohých lokusoch • multifaktoriálna etiológia – okrem polygénneho systému na variabilite znaku sa podieťajú aj negenetické faktory

2. Interakcia medzi dvomi lokusmi • dva páry alel D, d a T, t utvárajú 9 rozličných genotypov • mendelistický (Punnettov) štvorec – kríženie dvoch dvojnásobných heterozygotov

3. Interakcia medzi dvomi lokusmi - pokr. • genotypový segregačný pomer v potomstve: 1/16DDTT + 2/16DDTt + 1/16DDtt + 2/16DdTT + 4/16DdTt + 2/16Ddt + 1/16ddTT + 2/16ddTt + 1/16ddtt • počet fenotypov závisí od funkčných vzťahov medzi genotypmi dvoch lokusov (kt. sú podobné ako medzi alelami jedného lokusu) • intermedialita – každému genotypu zodpovedá urč. fenotyp • interakcia – vzťah epistázy (dominancia) a hypostázy (recesivity) • dominantná epistáza – ak je dominantná alela lokusu D/d epistatická nad lokusom T/t (u jedinca s alelou Dnedokážeme podľa fenotypu určiť genotyp na lokuse T/t) • recesívna epistáza – genotyp dd je epistatický nad lokusom T/t • epistáza (neodhalená) je najčastejšou príčinou neúplnej penatrancie a variabilnej expresivity (voľná kombinácia) • interakcia medzi lokusmi znižuje počet fenotypových kategórií (až na úroveň monogénnej dedičnosti)

4. Interakcia medzi dvomi lokusmi - pokr. • mnohokrát je ťažké určiť či sa jedná o epistázu alebo o monogénnu dedičnosť • fenotyp „Bombay“ pri ABO – najznámejší príklad recesívnej epistázy • lokus H/h – chrom. č. 19, alela H je zodpovedná za prekurzorový oligosacharidový reťazec (u hh sa prekurzor nevytvára) • lokus pre antigény ABO – chrom. č. 9 • alela A pripája na prekurzor antigén A, alela B pripája antigén B, alela O ponecháva prekurzor nepozmenený

5. Polygénna dedičnosť kvantitatívnych znakov • kvantitatívne znaky • ich hodnota sa zvyčajne vyjadruje číslom (metrické zn., napr. telesná výška, IQ, krvný tlak a pod.) • majú veľký počet fenotypových kategórií • plynulá škála prechodov od jedného extrému k druhému (kontinuálna variabilita) • pri väčšine z nich na fenotypovej variabilite sa podielajú aj vplyvy prostredia - multifaktoriálna etiológia • genetická zložka je reprezentovaná polygénnym systémom • výskyt veľkého počtu genotypov v populácii • vzťah medzi počtom možných genotypov a počtom zúčastnených lokusov = 3k (k = počet lokusov) • napr ak k = 10 počet možných genotypov sa = 59 049 • preto pri kvantitatívnych znakoch očakávame normálnu (gausovskú) distribúciu

6. Normálna (gausovská) distribúcia

7. Polygénna dedičnosť kvantitatívnych znakov – pokr.

8. Polygénna dedičnosť kvantitatívnych znakov – pokr. • gausovská distribúcia je charakterisrická pre veličiny, ktorých variabilitu vyvoláva veľké množstvo vzájomne nezávislých a rovnocenných príčin (nemusia to však byť iba genetické príčiny) • gausovská distr. je nevyhnutným ale nepostačujúcim kritériom polygénnej dedičnosti • hlavným metodickým krokom genetického štúdia kvantitatívnych znakov je stanovenie miery podobnosti medzi geneticky príbuznými jedincami • korelačný koeficient, r– najpoužívanejší ukazovateľ • úplná asociácia: r = 1 (obidve premenné stúpajú/klesajú spoločne) r = -1 (keď jedna stúpa, druhá klesá) • úplná nezávislosť: r = 0 • očakávaná hodnota korelačného koeficintu medzi jednotlivými typmi príbuzných sa rovná koeficientu príbuznosti r = R, teda podielu spoločných génov • (pri 100% genetickej podmienenosti a neúčasti negenetických faktorov)

9. Polygénna dedičnosť kvantitatívnych znakov – pokr. korelácia medzi príbuznými v znaku „celkový počet papilárnych línií“ (nízka až nulová spoluúčasť negenetických faktorov) • r = 0,5 medzi rodičom a dieťaťom znamená, že priemerná hodnota znaku u detí leží na polovici medzi hodnotou rodiča a priemerom populácie • preto majú nadpriemerní rodičia väčší podiel nadpriemerných potomkov ako je vo všeobecnej populácii (a podpriemerní väčší podiel podpriemerných)

10. Polygénna dedičnosť kvantitatívnych znakov – pokr. • v panmiktickej populácii sa priemer a variancia znaku z generácie na generáciu nemení

11. Polygénna dedičnosť kvalitatívnych znakov • aj znaky s kvalitatívnou variabilitou môžu byť polygénne dedičné • kvantitatívna veličina (predispozícia, náchylnosť) prekročí určitú hodnotu (prah) a prejaví sa to zmenou fenotypu (kvality) • polygénna/multifaktoriálna dedičnosť s prahovým efektom • najčastejšie je to predispozícia na určitú chorobu a potom rozlišujeme len nadprahových (chorých) a podprahových (zdravých) jedincov • napr. pri vrodených malformáciách predispozíciou býva rýchlosť jednotlivých vývinových procesov počas organogenézy (keď sa nedokončí včas vývin určitej štruktúry, nadväzujúca štruktúra sa môže vyvinúť patologicky, napr. rázštepy pery a podnebia) • polygénna predispozícia v populácii má gausovskú distribúciu, preto podiel postihnutých je úmerný plôške (qr ) pod krivkou nad prahom

12. Polygénna dedičnosť kvalitatívnych znakov – pokr. situácia u príbuzných: • u príbuzných postihnutého priemer predispozície je posunutý smerom k vyšším hodnotám > vyšší podiel postihnutých (qs)(rodinná agregácia) • pre prvostupňových príbuzných pri nízkych hodnotách qr platí vzťah qs = √qr • qr = 0,001 > qs= 0,033 • teda riziko postihnutia pre deti a súrodencov postihnutých je 3,3 % qs qr

13. Polygénna dedičnosť kvalitatívnych znakov – pokr. • v praxi sa hodnota predispozície nepozná (neprejavuje sa), úlohou je zo známych qr a qs stanoviť koeficient korelácie medzi príbuznými • Falconerov model – základný model • Edwardsova aproximácia: r = (0,57 log k)/(-log qr – 0,44 log k – 0,26), kde k = qs/ qr • prahový efekt a inbríding • zväčší sa variabilita a zvýši sa podiel nadprahových jedincov

14. Polygénna dedičnosť kvalitatívnych znakov – pokr. Charakteristika multifaktoriálnej dedičnosti s prahovým efektom • s klesajúcim stupňom príbuznosti klesá hodnota korelácie (teda aj riziko postihnutia) • početnosť postihnutých medzi príbuznými postihnutých závisí od populačnej frekvencie • pacienti s ťažkou formou majú v priemere viac postihnutých príbuzných (vyššie riziko) ako pac. s ľahšou formou • ak je v incidencii ochorenia intersexuálny rozdiel (čo častoje), podiel postihnutých (riziko) medzi príbuznými zriedkavejšie postihnutého pohlavia je vyšší ako medzi príbuznými postihnutých druhého pohlavia • medzi rodičmi postihnutých je mierne zvýšené percento konsangvinných sobášov • vyskytuje sa vertikálny (z rodiča na dieťa) aj horizontálny (postihnutí súrodenci) prenos v rodinách • teoretické riziko je rovnaké nakoľko R medzi rodičom a dieťaťom a medzi súrodencami je rovnaký • v praxi sa pužíva empirické riziko

15. Empirické riziko pylorostenózy