Bioķīmija II Le kcija - PowerPoint PPT Presentation

slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Bioķīmija II Le kcija PowerPoint Presentation
Download Presentation
Bioķīmija II Le kcija

play fullscreen
1 / 65
Bioķīmija II Le kcija
419 Views
Download Presentation
luz
Download Presentation

Bioķīmija II Le kcija

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Bioķīmija II Lekcija Cilvēka enerģētiskā metabolisma bioķīmiskie mehanismi. Enerģijas maiņas homeostāze un tās traucējumi. Eneģijas maiņas regulācija.Medicīna un enerģētiskā metabolisma mērķtiecīgā regulācija. LU Bioloģijas Fakultātes Molekulārās bioloģijas (bioķīmijas ) katedra . 2012/13. akad.gads

  2. Cilvēka enerģijas maiņas regulācijas bioķīmiskie mehānismi • I.Iespējamās enerģijas maiņas homeostāzes novirzes un to īpatsvars: • 1) samazināta enerģētiskā materiāla uzņemšana • 2) pārbagāta enerģētiskā materiāla uzņemšana un tās sekas: • a) normālā ķermeņa masa un tās novirzes • b) adipozitātes veidi un izplatība • c)ķermeņa masas izmaiņu attīstības tendence • d) ar adipozitāti saistītās slimības • II. Enerģijas maiņas regulācija: • 1) vielu maiņas regulācijas līmeņi • 2) regulācija molekulārā līmenī (glikozes-taukskābju cikls) • 3) regulācija šūnas līmenī (atjūdzējproteīns) • 4) regulācija organisma līmenī • a) enerģijas maiņas traucējumu ģenētiskie aspekti • b) īslaicīgās darbības sātības faktori (cholecistokinīns, bombezīns u.c.) • c) ilgtermiņa enerģijas balansu regulējošie faktori(leptīns: atklāšana, • struktūra,darbība, noteikšana,iegūšana, potenciālā pielietošana;insulīns. • neiropeptīds Y,hipotalamusa melanokortīna sistēma, oreksīni, • d)centrālie efektori un to saistība ar kognitīvo funkciju:serotonīns, daži liberīni • III. Adipozitātes terāpija: • 1) medikamentozās terāpijas molekulārie mērķi: • a) apetītes supresanti • b) tauku absorbcijas inhibitori • c) termogenēzes pastiprinātāji • d) perifēro taukaudu katabolisma pastiprinātāji • 2) citi terāpijas veidi

  3. Ķermeņa masas indekss (BM I)= masa kg/augums m2 Piem: 80kg/2x2m= 20

  4. Ķermeņa masas indeksa ātrai noteikšanai ir izveidotas tabulas, kuras ļauj ātri noteikt barojuma stāvokli, rēķinot vai nu metriskajā sistēmā vai pēdās, collās, pudos un mārciņās

  5. Enerģijas bilanci raksturo arī citi rādītāji. Tie ir vairāki 1. Ķermeņa masas indekss (Body mass index, BMI) 2. Pamatmaiņa (Resting metabolic rate) 3. Elpošanas koeficients (Respiratory coefficient) 4. Sensitivitāte uz insulīnu (Insulin sensitivity) 5. Kopēja taukaudu masa (Total fat mass) 6.Iekšējo orgānu taukaudu masa (Visceral adipose tissue area)

  6. Pasaulē 2002.g. 1,7 miljardiem cilvēku BMI bija starp 25 un 29,9 un to skaits pēdējos 10 gados pieaudzis par 50% Svara pieauguma tendence ASV (BMI nosacītos skaitļos %) Gads Vīrieši Sievietes 1960/62 10 15 1971/74 11,6 16,1 1976/80 12,0 14,8 1988/94 19,7 24,7

  7. Svara pieauguma tendence ir pārliecinoša gan nabagās, gan bagātās valstīs... D.Yach, Nature Medicine , 2006, v.12,62-65

  8. Adipozitātes (BMI>30) izplatība dažās Eiropas valstīs sievietēm % • Zviedrija 9 • Islande 11 • Šveice 12 • Vācija ~20 • Somija ~20 • Krievija ~ 40 • Malta 41 • Lietuva ~ 45 • Aptaukošanās Latvijā (nav precīzi norādīts BMI, vecums) • sievietes ~ 25% • vīrieši ~ 10%

  9. Ķermeņa masas indeksa un izplatītāko saslimšanu sakarība

  10. Liekais svars izsauc daudzas slimības. Īpaša nozīme ir cukura diabētam. Cukura diabēts ir cieši saistīts ar liekā svara problēmu

  11. Cilvēka enerģijas maiņas regulācijas bioķīmiskie mehanismi • I.Iespējamās enerģijas maiņas homeostāzes novirzes un to īpatsvars: • 1) samazināta enerģētiskā materiāla uzņemšana • 2) pārbagāta enerģētiskā materiāla uzņemšana un tās sekas: • a) normālā ķermeņa masa un tās novirzes • b) adipozitātes veidi un izplatība • c)ķermeņa masas izmaiņu attīstības tendence • d) ar adipozitāti saistītās slimības • II. Enerģijas maiņas regulācija: • 1) vielu maiņas regulācijas līmeņi • 2) regulācija molekulārā līmenī (glikozes-taukskābju cikls) • 3) regulācija šūnas līmenī (atjūdzējproteīns) • 4) regulācija organisma līmenī • a) enerģijas maiņas traucējumu ģenētiskie aspekti • b) īslaicīgās darbības sātības faktori (cholecistokinīns, bombezīns u.c.) • c) ilgtermiņa enerģijas balansu regulējošie faktori(leptīns: atklāšana, • struktūra,darbība, noteikšana,iegūšana, potenciālā pielietošana;insulīns. • neiropeptīds Y,hipotalamusa melanokortīna sistēma, oreksīni, • d)centrālie efektori un to saistība ar kognitīvo funkciju:serotonīns, daži liberīni • III. Adipozitātes terāpija: • 1) medikamentozās terāpijas molekulārie mērķi: • a) apetītes supresanti • b) tauku absorbcijas inhibitori • c) termogenēzes pastiprinātāji • d) perifēro taukaudu katabolisma pastiprinātāji • 2) citi terāpijas veidi

  12. Vielu maiņas regulācijas līmeņi Šūnā: I.Tieši ietekmējot enzīmu aktivitāti 1)allostēriskā regulācija 2)koenzīmi un to analogi 3)tieši enzīmu aktivātori un inhibītori II.Gēnu ekspresijas līmenī 1)gēna amplifikācija un eliminācija 2)transkripcija a)operona līmenī b)enhanseri un sailenseri 3)splaisinga 4)translācija 5)pēctranslācijas modifikācijas 6)makromolekulu stabilitāte šūnā III.Regulācija membrānu līmenī Daudzšūnu organismā: I.Visi tie paši regulācijas elementi, kas šūnā , bet vēl papildus- II.Humorālā (endokrīnā,parakrīnā, autokrīnā) III.Neirālā

  13. Enerģijas maiņas allostēriskā regulācija – Rendla cikls

  14. Elpošanas un fosforilēšanas atjūdzēji Mitohondriju iekšējās membrānas integrālie atjūdzējproteīni: UCP1 un UCP2 (1970 D.Nichols,D.Ricquier) - 32 kDa To indukcija: pieaug aukstumā, bagāta uztura Ķīmiski savienojumi: dinitrofenols, ideālā preparāta meklējumi (atjūgšana par 1-2%). Normāli ~1500kkal ,30% tērē pamatmaiņai

  15. Atjūdzējproteīna aktivitāti regulēt iespējams

  16. Sātības signāli regulē ēstgribu

  17. Cilvēka enerģijas maiņas regulācijas bioķīmiskie mehanismi • I.Iespējamās enerģijas maiņas homeostāzes novirzes un to īpatsvars: • 1) samazināta enerģētiskā materiāla uzņemšana • 2) pārbagāta enerģētiskā materiāla uzņemšana un tās sekas: • a) normālā ķermeņa masa un tās novirzes • b) adipozitātes veidi un izplatība • c)ķermeņa masas izmaiņu attīstības tendence • d) ar adipozitāti saistītās slimības • II. Enerģijas maiņas regulācija: • 1) vielu maiņas regulācijas līmeņi • 2) regulācija molekulārā līmenī (glikozes-taukskābju cikls) • 3) regulācija šūnas līmenī (atjūdzējproteīns) • 4) regulācija organisma līmenī • a) enerģijas maiņas traucējumu ģenētiskie aspekti • b) īslaicīgās darbības sātības faktori (cholecistokinīns, bombezīns u.c.) • c) ilgtermiņa enerģijas balansu regulējošie faktori(leptīns: atklāšana, • struktūra,darbība, noteikšana,iegūšana, potenciālā pielietošana;insulīns. • neiropeptīds Y,hipotalamusa melanokortīna sistēma, oreksīni, • d)centrālie efektori un to saistība ar kognitīvo funkciju:serotonīns, daži liberīni • III. Adipozitātes terāpija: • 1) medikamentozās terāpijas molekulārie mērķi: • a) apetītes supresanti • b) tauku absorbcijas inhibitori • c) termogenēzes pastiprinātāji • d) perifēro taukaudu katabolisma pastiprinātāji • 2) citi terāpijas veidi

  18. Gēni, kuru produkti regulē enerģētisko metabolismu Gēns Fenotips Lep(ob) aptaukošanās LepR(db) aptaukošanās Tub aptaukošanās UCP1 enerģijas bilance UCP2 enerģijas bilance UCP3 enerģijas bilance MC3R barošanās raksturs MC4R barošanās raksturs ASIP(agouti signālproteīns) aptaukošanas CPE(karboksipeptidāze E, aktivators) aptaukošanās POMC aptaukošanās NPYR5 apetītes regulators MSTN(miostatīns, diferenciācijas F8) skeleta muskulatūras augšana CCKAR sātības faktors TNFA aptaukošanās PPAR(peroksisomu proliferatora aktivētājs) adipocītu diferencēšanās ADRB3 adipocītu diferencēšanās BDNF(brain derived neurotrophic factor) aptaukošanās (anorektiski)

  19. Visi gēnu produkti vēl nav zināmi. 2003.gada 2.maija shēma, kāda tā būs citu gadu?

  20. Vai pēc 2006.g. arī atklās vēl jaunus regulējošos peptīdus? D.Yach, Nature Medicine , 2006, v.12,62-65

  21. Eksperimenti ar transgēnajiem dzīvniekiem norāda uz lielāku gēnu skaitu, kuri varētu būt saistīti ar aptaukošanos: 2006.g. 244 gēni un 127 kandidātgēni. Visi šo gēnu produkti un to funkcijas nav zināmas Lit.: Obesity gene map. Obesity, 2006,v.14, 529-644

  22. Vairumu enerģijas bilanci regulējošo molekulu (neiropeptīdi) atklāja nesen Molekula Gads Pilns nosaukums, sinonīmi Leptīns 1994 Leptīns, OB GLP-1,2 1996 Glukagonam līdzīgais peptīds 1,2 MCH 1996 Melanīnu koncentrējošais hormons M-4-R 1997 Melanokortīna – 4 receptors MSH,Agouti 1992 Melanocītstimulējošais hormons PPAR 1994 Peroksisomu proliferaciju- akt.R. CRF,Urokortīns 1990 Kortikoliberīns UCP-1-3 1997 Atjūdzējproteīni 1-3 Agrp 1997 Agouti-līdzīgais peptīds Cart42-89 Neiropeptīds (kokaīna amfetamīna regulējamais transkripts) Hipokretīns 1 un 2 Oreksīns 1 un 2 Neiropeptīds Y TRF Tirotropīna relīzinga faktors Cholecistokinīns Grelīns (Ghrelin) 1999 Growth hormone relizing factor Insulīns Adiponektīns 2001 Resistīns 2002 Peptīds YY3-36 (PPY) 2002 Oksintomodulīns 2003(Steve Bloom) Pankreatiskais polipeptīds Amilīns Glukozes atkarīgais insulinotropais faktors (GIP) BDNF(brain derived neurotrophic factor) 2003 (Wisse B.)

  23. Ghrelīnu atklāja 1999. gadā, bet šodien jau klīnikā nosaka tā līmeni asinīs ar komerciālu komplektu

  24. Signālmolekulas CNS, kuras regulē enerģijas homeostāzi Katabolismu veicinošās Anabolismu veicinošās (Anoreksigēnās) (Oreksigēnās) Kortikoliberīns (41) Neiropeptīds Y (36) - Melanotropīns (14) Agouti līdzīgais proteīns (131) Cholecistokinīns (33) Melanīnkoncentrējošais hormons (19) Bombezīns (14) A un B oreksīni (33,28) (1 un 2 hipokretīni) Somatostatīns (14) Galanīns (30) Tiroliberīns (3) -Endorfīns (30) Kalcitonīnam līdzīgais peptīds (37) Dinorfīns (17) Neirotenzīns (13) Noradrenalīns Glukagonam līdzīgais peptīds-1(37) Somatoliberīns Amilīns (37) Serotonīns Ghrelīns(28+oktanats) Dopamīns Adiponektīns Peptīds YY3-36

  25. Ēstgribas regulatoru centrālā darbība

  26. Signālmolekulas CNS, kuras regulē enerģijas homeostāzi I • Oreksigēnās (ēstgribu, anabolismu) veicinošās: • Agouti līdzīgais proteīns (131) • Endokannabinoīdi • Galanīns (30) • Grelīns(28+oktanats) – ātrs signāls • Somatoliberīns • Melanīnkoncentrējošais hormons (19) • Neiropeptīds Y (36) • Opioīdpeptīdi, -Endorfīns (30), Dinorfīns (17) • A un B oreksīni (33,28) (1 un 2 hipokretīni) • Noradrenalīns

  27. Signālmolekulas CNS, kuras regulē enerģijas homeostāzi II • Anoreksigēnās (ēstgribu nomācošās, katabolismu veicinošās): • - Melanotropīns (14) (melanokortīni ir grupa α,β,γ melanocītus stimulējošo hormonu, melanotropīnu, kuri izšķeļas no gara priekšteča- proopiomelanokortikotropīna • Amilīns (37) – sātības faktors • Kalcitonīna gēna līdzīgais peptīds (calcitonin gene-related peptide, Calc-2 (37) • Cholecistokinīns (33) • Cart42-89 Neiropeptīds (kokaīna amfetamīna regulējamais transkripts) • Kortikotropīna relīzinga faktors (40) (CRF- kortikoliberīni, grupa peptīdu- urokortīns I, II, III, urotenzīns I , sauvagīns) • Glukagonam līdzīgais peptīds-1, 2(37) • Bombezīns (14) (grupa peptīdu – neurotenzīns (13), neuromedīns (14) • Somatostatīns (14) • Leptīns (146) - ilglaicīgi • Insulīns (51) - ilglaicīgi • Adiponektīns (244) – ilglaicīgi • Oksintomodulīnu – sātības faktors • Pankreatiskais polipeptīds– sātības faktors • Glukozes atkarīgais insulinotropais faktors (GIP) – sātības faktors • Peptīds YY3-36 (PPY) – sātības faktors

  28. Atkarībā no audiem, pēctranslācijas procesings var notikt dažādi un dot peptīdus ar atšķirīgu bioloģisko aktivitāti: 1.Glukagonu 2,3.Glukagonam līdzīgos peptīdus 4. Oksintomodulīnu

  29. Leptīns ir viens no pēdējo gadu sensacionālākajiem hormoniem Atklāšana: 1950 (M.Jackson laboratorijā) tuklo peļu līnijas ob/- 1994 g. noklonēja un ieguva produktu - leptīnu Gēns: augsta homoloģija starp dzīvnieku sugām (pelei 6. hromosomā, cilvēkam 7q31,32). 15.000bp ar 3 eksoniem Proteīns: 146 aa (166,167), atrasta dabīga mutācija 133 pozicijā Sintezējas: baltajos taukaudos Sintēzi veicina: adipozitāte,barošana,glikokortikoīdi,insulīns,TNF, bakteriālais endotoksīns, citokīni Sintēzi kavē: Agouti Receptors: gēna db/ produkts.Receptoram ir 1 gēns,bet alternatīvā splaisinga dēļ dod diva formas - Ob -Rb, Ob-Ra Atrodas - smadzenēs,perifērijā uz adipocītiem,pankreasa saliņās, hepatocītos Darbība: nomāc ēstgribu , bet darbība realizējas caur- NPY transkripcijas kavēšanu, inducē MSH sistēmu (POMK), agouti sistēmu, insulīna sekrēciju, hematopoēzi, veicina fertilitāti Farmakopreparāti - rekombinantais leptīns

  30. Abas žurkas ir ar ob gēna defektu, vienīgi žurka pa labi saņēma leptīna injekcijas, ēda mazāk un sver 35g, bet otra nē, tā ēda daudz vairāk uz svēra 67 g

  31. Leptīnam ir centrāla un perifēra darbība

  32. Leptīna gēna (ob) un receptora gēna (db) reciprokās attiecības

  33. Leptīnu gēna ekspresijas induktori un supresori Faktors Indukcija( + ) vai Supresija( - ) Barošana + Bads - Glukokortikoidi + Insulīns + cAMP - -receptoru agonisti - Tiazolidindioni - Citokīni + Adipozitāte +

  34. Leptīna receptora uzbūve un darbība

  35. Insulīna un leptīna enerģijas balansu regulējošā darbība

  36. Insulīna un leptīna signālu transdukcijas ceļi krustojas

  37. Leptīna un insulīna darbības salīdzinājums Leptīns Insulīns Sintezējas taukaudos pankreasa saliņās Koncentrācija ~ adipozitātei CNS nonāk receptoru mediēts transports Receptori hipotalamā Izsauc svara samazināšanos Samazina apetīti Neizraisa nelabu dūšu Viņu sekrēciju ietekmē ķermeņa tauku masas lielums enerģijas bilances izmaiņas ēšana neietekmē ēšana stipri ietekmē Taukaudu depo samazina netieši palielina Perifērie efekti neizteikti, lēni izteikti, strauji Ietekme uz SNS stimulē neietekmē NPY ekspresija samazina

  38. Leptīna, tā receptora, insulīna savienotājpeptīda augšanas hormona, tā darbības starpnieku noteikšana jau ir ikdiena

  39. No proopiomelanokortikotropīna (265 aa) veidojas vismaz 8 dažādi fizioloģiski aktīvi peptīdi -130 MSH(2) AKTH MSH Lipotropīni signālpeptīds 1.  - melanotropīns 2. β - melanotropīns 3. gamma - melanotropīns 4.  -lipotropīns 5. β - lipotropīns 6. β - endorfīns 7. met- enkefalīns 8. kortikotropīns (AKTH - adrenokortikotropais hormons)

  40. Melanokortīna receptori ir vairāku veidu. Melanokortīni smadzenēs darbojas kā sātības faktori. Ar melanokortīna receptoriem saistās dažādi ligandi - MSH,AKTH, Agouti proteīns (Agp), Agouti līdzīgais proteīns (Agrp),melanīnkoncentrējošais hormons (MCH) - tātad agonisti un antagonisti. Mc 1 r - ekspresējas ādā, nodrošina melanīna sintēzi Mc 2 r Mc 3 r - smadzenēs, izsauc anoreksiju, saista Agrp(ne Agp) Mc 4 r- smadzenēs, agonisti izsauc anoreksiju. Ar šo receptoru spēj iedarboties arī Agp un Agrp proteīns, kuri ir šā receptora ligandu antagonisti un izsauc aptaukošanos. Tie inhibē melanokortīna receptora funkcijas. 4% agrīnas aptaukošanās gadījumos atrod mutācijas Mc4r gēnā. Agouti proteīns ir parakrīna molekula, kura normāli producējas ādā, saistās ar Mc 1 r un stimulē dzeltena pigmenta feomelanīna sintēzi, jo inhibē melnā pigmenta melanīna veidošanos. Var ekspresēties arī citur (Agrp) .

  41. Agouti proteīni bloķē melanokortīna receptorus

  42. Serotonīna receptori ir selektīvi 5 HT 1A - stimulē uztura uzņemšanu 5 HT 2A - anorektiska darbība (nomāc ēstgribu) 5 HT 2B - anorektiska darbība (nomāc ēstgribu) 5 HT 2C - anorektiska darbība (nomāc ēstgribu) 5 HT 3 - nav efekta uz ēstgribu

  43. Adrenoreceptori ir vismaz desmit veidu ar selektīvu darbību

  44. Adrenoreceptoru dažādība un lokalizācija dažādos audos un orgānos paver plašas iespējas metabolisma un fizioloģisko funkciju regulācijā

  45. Neiropeptīds Y darbojas smadzenēs, bet selektīvi un spēcīgi Atklāšana: 1986 B.G. Stanley laboratorijā Struktūra: 36 aa Sintezējas: bagātīgi hipotalāmā, iegarenajās smadzenēs Receptori: Y1-Y5, vairāki apakštipi, Y5 ir tikai smadzenēs Viņa izdali ietekmē: a)negatīva enerģijas bilance,b)GK,c) NIDDM a)leptīns,b)5HT,c)CRF Darbības efekti: spēcīgākais zināmais apetītes stimulētājs, pastiprināta barības uzņemšana, samazināta termogenēze(brūnie taukaudi), hiperinsulinēmija

  46. Kopš astoņdesmitajiem gadiem sāka runāt par specifiskiem kannabinoīdu receptoriem. 2005.g. pazīstamas to vairākas grupas. Receptori lokalizējas smadzenēs, bet ir arī citos audos un orgānos Cannabinoid receptor 1: One of the two known receptors in the endocannabinoid (EC) system associated with the intake of food and tobacco dependency. Blocking the cannabinoid receptor 1 (CNR1) may reduce dependence on tobacco and the craving for food. The gene encoding CNR1 is located in chromosome region 6q14-q15. Also called the CB1 receptor or CB1. Mechoulam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., U.S., 96, 14228-14233