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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs)

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luna
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Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs)

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Presentation Transcript

  1. Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) Dr. F. Neuschäfer-Rube

  2. Cyclin-abhängige Kinasen: MotorenundSchalterdes Zellzyclus Dr. F. Neuschäfer-Rube

  3. Der Zellzyklus M S

  4. Der Zellzyklus M S = DNA-Synthese (Replikation)

  5. Der Zellzyklus M = Mitose Verteilung der Chromosomen S = DNA-Synthese

  6. Der Zellzyklus: Teilschritte der Mitose Prophase Metaphase Anaphase Telophase

  7. Der Zellzyklus M = Mitose G2 G1 S = DNA-Synthese

  8. Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 S = DNA-Synthese

  9. Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum S = DNA-Synthese

  10. Der Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand z.B. ausdifferenzierte Zellen S = DNA-Synthese

  11. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert? Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese

  12. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Wie wird der korrekte Abblauf des Zellzyklus kontrolliert?  Kontrollpunkte Go = Ruhezustand S = DNA-Synthese

  13. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? S = DNA-Synthese

  14. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese

  15. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intrinsisch: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese

  16. Kontrollpunkte des Zellzyklus Metaphasen-Kontrolle korrekte Chromosomenanlagerung? M = Mitose G2 = Kontrolle der DNA-Synthese G1 = Zellwachstum G2-Kontrolle Replikation vollständig? DNA intakt? Go = Ruhezustand Restriktionspunkt intern: Zellgröße erreicht? extern: Wachstumsfaktoren? S = DNA-Synthese

  17. Kontrollpunkte des Zellzyklus M = Mitose G2 G1 Durch welche biochemischen Faktoren wird der Übergang der Zellzyklusphasen reguliert? Go S

  18. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Leland H Hartwell

  19. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 25°C 35°C

  20. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 35°C nicht CDC-Mutanten 25°C Knospung 35°C Eintritt in den Zellzyklus

  21. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung Temperatur-sensitiver CDC (Cell-Division-Cycle) Mutanten Modell: Saccharomyces sereviciae Mutagenisierte Zellen 35°C nicht CDC-Mutante 25°C CDC-START-Mutante 35°C kein Eintritt in den Zellzyklus

  22. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung des CDC-START Gens CDC-START-Mutante 35°C 35°C Wt Gen X Wt CDC-START-Gen

  23. Identifizierung von Zellzyklusregulatoren: CDKs Identifizierung des CDC-START-Gens CDC-START-Mutante 35°C 35°C Wt Gen X Wt CDC START Gen Analyse Cyclin-abhängige Kinase (CDK)

  24. Entdeckung Cyclin-abhängiger Kinasen (CDKs): Medizin Nobelpreis 2001 Tim Hunt Paul Nurse Leland H Hartwell Cycline des Seeigels CDKs der Hefe

  25. Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK regulatorische Untereinheit: Cyclin

  26. Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identitität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle regulatorische Untereinheit: Cyclin

  27. Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs): Heterodimere Proteine C.L. Card et.al., EMBO Journal 2000 katalytische Untereinheit: CDK - Serin/Threonin-Kinasen - Hefe: eine CDK - Säugetiere: CDK1 - CDK7 - hohe Identität - konservierte Cyclin-Bindungsstelle - regulatorische Untereinheit: Cyclin - Cyclin A-H - heterogene Proteinfamilie - zyklische Konzentrationsänderungen im Zellzyklus - Kernlokalisation

  28. CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus Go M CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinE

  29. CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus Go M CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE

  30. CDK/Cyclin-Komplexe im Wirbeltier-Zellzyklus CDK1/CyclinB Go M G2/M-Phasen Übergang CDK2/CyclinD CDK4/CyclinD CDK6/CyclinD G2 G1 G1/S-Phasen Übergang Restriktionspunkt S CDK2/CyclinA CDK2/CyclinE

  31. CDKs: Motoren des Zellzyklus Welche "Motorwirkung" haben CDKs im Zellzyklus ?  Durch die Phosphorylierung welcher Substrate werden Zellzyklusphasen eingeleitet ?

  32. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Bedeutung von CDKs bei der Initiation der S-Phase

  33. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A -COOH B

  34. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A -COOH B Bindung des Transkriptionsfaktors E2F

  35. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A -COOH B Bindung des Transkriptionsfaktors E2F Rb wirkt als Tumorsupressorgen

  36. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A -COOH B Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen

  37. P P P P P P P P P P CDK Substrate: Initiation der S-Phase Retinoblastom-Protein (Rb) - Schlüsselsubstrat der S-Phase - nucleäres Protein, 110 kDa NH2- A -COOH B Bindung des Transkriptionsfaktors E2F E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion von S-Phase Genen Rb wirkt als Tumorsupressorgen

  38. CDK Substrate: Initiation der S-Phase Rb Rb E2F Repression E2F-kontrollierter Gene

  39. E2F P P P CDK Substrate: Initiation der S-Phase Cyclin E CDK 2 Rb Rb Rb E2F Repression E2F-kontrollierter Gene Induktion E2F-kontrollierter Gene

  40. E2F P P P E2F: Initiator der S-Phase E2F-kontrollierter Gene Cyclin E CDK 2 DNA-Pol I Rb dNTP-Synth.

  41. E2F E2F P P P E2F: Initiator der S-Phase E2F-kontrollierter Gene Cyclin E CDK 2 Cyclin E DNA-Pol I Rb dNTP-Synth. positiv autoregulatorischer Verstärkungsmechanismus!