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NEUROBIOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS

NEUROBIOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar. Patogenia de psicosis. Conducta. Premórbido, Prodromo Patofisiología. Efectos ambientales y de maduración. Sistema Neuronal. Desconexión. Expresión genética

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NEUROBIOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS

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  1. NEUROBIOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar

  2. Patogenia de psicosis Conducta Premórbido, Prodromo Patofisiología Efectos ambientales y de maduración Sistema Neuronal Desconexión Expresión genética Síntesis proteica Trancripción, Translación Suceptibilidad genética Manji HK, et al., 00

  3. Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

  4. Genetics Concordance for Lifetime Risk of Schizophrenia shared DNA 100% identical twins fraternal twins children 50% (1st-degree relatives) siblings parents half siblings grandchildren 25% nephews/nieces uncles/aunts 1st cousins 12.5% 1% (independent of culture) general population 0% 10% 20% 30% 40% 50%

  5. Loci ligados a esquizofrenia

  6. El análisis de la expresión genética revela disrregulación en genes relacionados a la mielinización en esquizofrénicos crónicos • 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no respondientes a APS con declinación cognitiva severa • Disminución en la expresión de ARNm para: • HER 3, relacionada a supervivencia de oligodendrocitos • MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento neuronal, compacta mielina • MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito) • OLIG 2 • PMP (proteína de mielina periférica) • Transferrina, interviene en la producción de mielinaKenneth Davis K, 03 Hakak Y, Walker JR, Li Ch, Wong W, Davis K, Buxbaum J, 03

  7. Anticipation in schizophrenia Is the schizophrenic spectrum a less severe form of schizophrenia? Corrales A, Canitrot J, Berenstein D, Freue A, Pollero A, andTamarit L Hospital Alvarez. BS AS. Argentina American Journal of Medical Genetics Vol 14 N°7 ; 845. 2002 Our results are consistent with the hypothesis that relatives of schizophrenic patients have higher rates of schizotypal personality disorder. There was a higher rate of personality disorder among relatives of schizophrenic patients; thus any personality disorder would reflect genetic vulnerability to schizophrenia.

  8. Los genes no explican todo el riesgo • Estudios en gemelos explican el riesgo genético • Estudios en gemelos explican el riesgo no genético Exposición intrauterina Stress Prenatal Preeclampsia Infecciones Malnutricion Eventos Obstetricos Eventos vitales Abuso de drogas Stressores Injuria cerebral traumática Discordant MZ Twins Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  9. Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado • Anormalidades Neuromotoras en infancia • Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas, problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora entre los 7 y los 11 años. • Hallazgos conductuales en infancia • Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en púberes • Limitaciones cognitivas premórbidas • Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar • Anomalias congénitas • Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos, craneofaciales

  10. GENETICAEPIGENETICA • El ADN no agota la explicación genética • Puede haber cambios en expresión génica sin cambios en secuencia AND • Expresión puede ser modificada por cambios ambientales, incluyendo stress y medicación • Programación fetal de enfermedades de la adultez • Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino del interjuego entre los genes fetales y el ambiente maternal que puede cambiar a lo largo de la vida temprana Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  11. Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado Genes Neuro desarrollo alterado esquizofrenia Exposición prenatal Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  12. Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

  13. Evidencia para la neuro-degeneración • Data Postmortem • Estructura celular alterada en hipocampo y corteza prefrontal • Data de Neuroimágenes • Cambios neuronales durante la evolución en sustancia gris y blanca • Evolución clínica deteriorante • Funciones con creciente alteración • Síntomas de agravación negativos y afectivos • Disminución de habilidad cognitiva Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  14. RMN en primer episodio 23 Años1° Episodio 29 Años 4° Episodio Courtesy of JA Lieberman

  15. Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

  16. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en esquizofrenia • Alteración del neurodesarrollo con alteración en la red de interneuronas GABA • Alteración en la neuroplasticidad mediada por DA y GLU • Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida y atrofia celular mediados por apoptosis • Rol potencial de la sustancia blanca

  17. Neurotransmisores implicados en la patofisiología de la esquizofrenia Dopamine Acetylcholine Nicotine Serotonin Norepinephrine -Aminobutyric acid Neuropeptides(NT, Sub P, CCK) Glutamate

  18. Impacto de los síntomas de la esquizofrenia en el funcionamiento general Síntomas negativos Síntomas positivos : Social ideas delirantes Ocupacional aplanamiento afectivo alucinaciones alogia lenguaje desorganizado avolición catatonia anhedonia Síntomas cognitivos Interpersonal Laboral Síntomas Afectivos Atención Memoria disforia Funciones ejecutivas suicidio desesperanza abstracción Autocuidado Gorman

  19. SINTOMAS POSITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

  20. Dopamina (DA)Hipótesis en esquizofrenia • Agonistas DA producen síntomas psicóticos en esquizofrénicos y controles • Drogas antipsicóticas antagonizan DA • Hay evidencia directa de incremento de la neurotransmisión DA • Desrregulación presináptica? • Sensibilización neuroquímica? • Stress oxidativo o formación de radicaleslibres?

  21. Esquizofrenia Acido Homovanílico (AHV) • Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están asociados con síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos Davis, 1985 • En pacientes con trastornos de personalidad esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan con sintomatología psicótica. Siever, 1993 • Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario. (Amin, 1997

  22. Vias dopaminérgicas Mesocortical tract Nigrostriatal tract A9 A10 Mesolimbic tract A12 Tuberoinfundibular tract

  23. En esquizofrénicos vs. controles: D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad? D4 (cortex frontal): 2 a 6 veces Farde, 97 Seeman et al., 93; 95 Clozapina <1 Haloperidol Rango afinidad D2/D4 Constantes de disociación (nM) receptor D2 <1 Olanzapina Clorpromaz. Risperidona Ziprasidona Haloperidol Risperidona Quetiapina Olanzapina Clozapina Ziprasidona Quetiapina Clorproma. 0 5 10 15 20 25 0 100 200 300 Afinidad por receptores Dopa

  24. Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos Pacientes estables Pacientes agudos Controles 50 40 30 [123I]IBZM Displacement by Amphetamine (% of Baseline) 20 10 0 p=.3 p <.001 p<.001 Laruelle M, et al, 99.

  25. PCP (hipofunción NMDA)Hipótesis en esquizofrenia • Antagonistas NMDA causan síntomas positivos, negativos y cognitivos en controles • Pacientes esquizofrénicos son más sensibles efectos esquizofrénicos • Antipsicóticos Atípicos pueden antagonizar efectos esquizofrénicos • Hipofunción del R NMDA induce la neurotoxicidad GLU y de AAE ?Liberman, 00

  26. Efecto en los cambios inducidos por Ketamina con el pretratamiento con diferentes antipsicóticos: • Clozapina = bloqueo; Haloperidol = respuesta cataléptica - no bloqueo • Risperidona = no bloqueo; Olanzapina = bloqueo dosis-dependiente Papel del glutamato en sínt. positivos Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999 Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA = síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y déficits neuropsicológicos "La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "

  27. ARBORETUM DE SEROTONINA

  28. RECEPTOR 5-HT 6 y 7

  29. Antagonismo de 5-HT6Receptores clonados humanos 120 100 80 60 % Control of 5-HT-Stimulated Binding 40 Olanzapine Ziprasidone Clozapine Quetiapine 20 Risperidone Haloperidol 0 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 Log Concentration (M) Bymaster FP, et al, 01

  30. Antipsicoticos atípicos modulan la carga sensorial para la eficacia terapéutica mPFC/Limbic CTX Y Y 5-HT NE Y FilteredCorticalInput DA GLU ACH Thalamus GLU GABA + — — GABA StriatalComplex DA Normalized CorticalOutflow AcrossMultiple Domains — Midbrain DANuclei SensoryInflow Kinon BJ. August 2000.

  31. PET esquizofrenia- 19 años - Esquizofrenia Paranoide en estado de brote - sin haber recibido tratamiento antipsicótico previo.- Activación metabólica frontal lateralizada con hipometabolismo izquierdo - Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho en relación al izquierdo - Mayor activación metabólica de la ínsula izquierda en relación a derecha Posterior a 45 días de tratamiento con un Antipsicótico atípico, disminución de las asimetrías metabólicas observadas en situacion basal. -Evolución psicopatológica favorable.

  32. PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico BASAL 4 5 días CASO O P DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL MENDOZA vARGENTINA

  33. Neuronal activity occurs during hallucinations Specific neuronal circuits involving the thalamus, caudate-putamen, anterior cingulate, limbic cortex, auditory cortex, hippocampus and parahippocampal gyrus are activated in schizophrenics during auditory hallucinations. Part of Figure 60-2 35

  34. Neurotensina • NT es un neuropéptido que modula específicamente sistemas de NT implicados en la fisiopatogenia de la SQZ. • SQZ tienen baja concentración de NT en LCR. • Antipsicóticos normalizan los niveles asociado a la mejoría clínica. • La administración de antipsicóticos sistémicos y NT central tienen un efecto neuroconductual similar. NT ES COMO UN ANTIPSICÓTICO ENDÓGENO

  35. Neurotensina • Se demostró una alteración en la densidad de R de NT en hipocampo y en núcleos DA en ratas adultas que habían sido lesionadas en amígdala 7 y 21 días postnatalesBouwmeester, 03 • Antipsicóticos aumentan la expresión de NT en ratas adultas con lesión neonatal en hipocampo ventralLipska, 03

  36. Neurotensina • En SQZ hay disminución de la densidad de R de NT en la capa II de la corteza entorrinal. Hamid,2002 • AP típicos o atípicos modifican la NT de Neurotensina de manera difencial a nivel nigroestriatal y mesolímbica, pudiendo funcionar como predictores de los efectos colaterales y de la eficacia resp. • En ratas: • En estriado Haloperidol y no Risperidona aumentan los niveles de NT • En hipocampo Haloperidol y Risperidona aumentan los niveles de NT Gruber, 02

  37. Otros Neuropéptidos • Hipocretinas1 y 2 Se relacionarían con la fisiopatogenia de la SQZ por: • Poder modular la actividad NMDA • Aumentar la actividad GABA • Sustancia P • Comodula serotonina y CCK • IL6 aumenta SP, que puede disminuirse con Clozapina y Ac Valproico

  38. SINTOMAS DEPRESIVOSY NEGATIVOS EN ESQUIZOFRENIA

  39. Síntomas depresivos • La depresión es frecuente tanto en la fase aguda como de mantenimiento de la esquizofrenia (17.5/30% Prev) • Los síntomas depresivos persistentes responden a ATD • Predicen pobres resultados/recaídas y suicidio • Tasa de suicidios del 8-15% (20 v. mayor que pp) Roy, 86; Mason et al., 95; Harrow et al., 95 • Podrían ser secundarios a: • Síntomas negativos • Medicación • Trastornosdel movimiento por NLPZisook S., 99

  40. Hipótesis de hipoactividad dopaminérgica córtico-prefrontal • Similitud entre síndromes frontales neurológicos y síntomas negativos • Empeoramiento de síntomas negativos por dosis altas de neurolépticos • Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo, aislamiento emocional y apatía • Posible mejoría de síntomas negativos con D-anfetamina • Comprobación con estudios funcionales con PET

  41. Efecto de los antipsicóticos en los niveles de DA y NA en corteza prefrontal Li et al. 1998 Noradrenalina Dopamina 500 * * * 400 Olanzapina 10 mg/kg sc 300 Clozapina 10 mg/kg sc Haloperidol 2 mg/kg sc. % Baseline * *p<0.05 200 100 0

  42. Volumen ventricular evolutivo Group by time: F=5.67, p=.005 Ventricular Volume (cc) Scan Time

  43. PET -paciente de sexo femenino - 33 años -esquizofrenia catatónica -con larga historia de tratamientos antipsicóticos.- Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral, temporal bilateral, parietal bilateral y talámico.- Sólo están activadas las áreas sensorio-motoras primarias y núcleos de la base, especialmente el putamen.

  44. PET - CATATONÍA aguda CASO M J C DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL MENDOZA vARGENTINA

  45. Colecistokinina (CCK) • Neuropéptido que co-localiza con DA • La forma molecular más frecuente en SNC es CCK-8 • Alteraciones de CCK estarían involucrado en SQZ • A nivel mesolímbico DA y CCK ejercen una acción inhibitoria (tónica o fásica) sobre la liberación de GABA en pálido. Los ATP antagonistas D1 y D2 aumentan la NT GABA a este nivel. O´Connor, 01 • Estaría relacionada con síntomas negativos, defectuales y desadaptativos

  46. Colecistokinina (CCK) • Se plantean mutaciones en la región promotora del gen CCK Wang, 02 • Se conocen dos tipos de R: • Mutaciones en región promotora para CCKR-A se correlacionan positivamente con SQZ paranoide, alucinaciones auditivas e historia familiar Tachikawa, 01 • No para CCKR-BHattori, 01

  47. SINTOMAS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

  48. “La eficiencia mental estasiempre disminuida en grado considerable. Los pacientes están distraídos, desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto... …fracasan completamente tan pronto se trate de una cuestión de actividad mental independiente o de la superación de dificultades” Emil Kraepelin - 1907

  49. Afección Leve Habilidad perceptual Memoria de reconocimiento. Nominación. Afección Minima Reconocimiento de palabras leídas. Memoria a largo plazo Afección Moderada Distractibilidad. Habilidad viso-motora. Memoria de evocación. Memoria automática. Memoria inmediata Afección Severa Aprendizaje seriado. Función ejecutiva. Vigilancia. Velocidad Motora. Fluencia verbal. Cognición enEsquizofrenia

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