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PSICONEUROINMUNO ENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS. ANDREA MARQUEZ L O PEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATR Í A BIOL Ó GICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar. Patogenia de Psicosis. Conducta. Premórbido, Prodromo Patofisiología. Efectos ambientales y de maduración. Sistema Neuronal. Desconexión.

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Presentation Transcript
psiconeuroinmuno endocrinologia de las esquizofrenias
PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

INSTITUTO DE PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA INTEGRAL

www.ipbi.com.ar

patogenia de psicosis
Patogenia de Psicosis

Conducta

Premórbido, Prodromo

Patofisiología

Efectos ambientales y de maduración

Sistema Neuronal

Desconexión

Expresión genética

Síntesis proteica

Trancripción, Translación

Suceptibilidad genética

Manji HK, et al., 00

mecanismos fisiopatol gicos involucrados en esquizofrenia
Mecanismos Fisiopatológicos involucrados en Esquizofrenia
  • Alteración del neurodesarrollo con alteración en la red de interneuronas GABA
  • Alteración en la neuroplasticidad mediada por DA y GLU
  • Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida y atrofia celular mediados por apoptosis
  • Rol potencial de la sustancia blanca
estadios de la enfermedad
Estadios de la enfermedad

Cronicidad/Residual

Premórbido

Salud

Severidad signos y síntomas

Prodrómico Inicio Evolución

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Embarazo/nacimiento

20

30

40

50

Pubertad

Años

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

los genes no explican todo el riesgo
Los Genes no explican todo el riesgo
  • Estudios en gemelos explican el riesgo genético
  • Estudios en gemelos explican el riesgo no genético

Exposición intrauterina

Stress Prenatal

Preeclampsia

Infecciones

Malnutrición

Eventos Obstetricos

Eventos vitales

Abuso de drogas Stressores

Injuria cerebral traumática

Discordant MZ Twins

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

hip tesis del neurodesarrollo alterado evidencias
Hipótesis del neurodesarrollo alterado. Evidencias
  • Anormalidades Neuromotoras en infancia
  • Hallazgos conductuales en infancia
  • Limitaciones cognitivas premórbidas
  • Anomalias congénitas

Genes

Neurodesarrollo alterado

esquizofrenia

Exposición prenatal

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

hip tesis de la neurotoxicidad evidencias
Hipótesis de la neurotoxicidad. Evidencias
  • Data postmortem
  • Data de neuroimágenes
  • Evolución clínica deteriorante
    • Funciones con creciente alteración
    • Síntomas de agravación negativos y afectivos
    • Disminución de habilidad cognitiva

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

estadios de la enfermedad1
Estadios de la enfermedad

Cronicidad/Residual

Premórbido

Salud

Severidad signos y síntomas

Prodrómico Inicio Evolución

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Embarazo/nacimiento

20

30

40

50

Pubertad

Años

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

neurotransmisores implicados en la patofisiolog a de las esquizofrenia
Neurotransmisores implicados en la patofisiología de las Esquizofrenia

Dopamine

Acetylcholine

Nicotine

Serotonin

Norepinephrine

-Aminobutyric acid

Neuropeptides(NT, Sub P, CCK)

Glutamate

slide10

IMPACTO DE LOS SÍNTOMAS

DE LA ESQUIZOFRENIA EN EL FUNCIONAMIENTO GENERAL

Síntomas negativos

Síntomas positivos

:

Social

ideas delirantes

Ocupacional

aplanamiento afectivo

alucinaciones

alogia

lenguaje desorganizado

avolición

catatonia

anhedonia

Síntomas cognitivos

Interpersonal

Laboral

Síntomas

Afectivos

Atención

Memoria

disforia

Funciones ejecutivas

suicidio

desesperanza

abstracción

Autocuidado

B395

Gorman

14

s ntomas positivos
Síntomas Positivos
  • Hipótesis Dopaminérgica
  • Hipótesis Serotoninérgica
  • Hipótesis Glutamatérgica
  • Hipótesis de Stress oxidativo
  • Hipótesis Neurotensínica
desplazamiento del ligando d2 por da en pacientes estabilizados y agudos
Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos

Pacientes

estables

Pacientes

agudos

Controles

50

40

30

[123I]IBZM Displacement by Amphetamine (% of Baseline)

20

10

0

p=.3

p <.001

p<.001

Laruelle M, et al, 99.

slide13
ARBORETUM

DE

SEROTONINA

antagonismo de 5 ht6 receptores clonados humanos
Antagonismo de 5-HT6Receptores clonados humanos

120

100

80

60

% Control of 5-HT-Stimulated Binding

40

Olanzapine

Ziprasidone

Clozapine

Quetiapine

20

Risperidone

Haloperidol

0

-11

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

Log Concentration (M)

Bymaster FP, et al, 01

todo con todo o nada con nada

Kinon BJ. August 2000.

Todo con todo o nada con nada

mPFC/Limbic CTX

Y

Y

5-HT

NE

Y

FilteredCorticalInput

DA

GLU

ACH

Thalamus

GLU

+

GABA

GABA

StriatalComplex

DA

Normalized CorticalOutflow AcrossMultiple Domains

SensoryInflow

Midbrain DANuclei

Biological Psychiatry 2009

slide17

PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico

BASAL

4 5 días

CASO O P

DRA. ROXANA GALENO

DR. MANUEL GUIRAO

ESCUELA DE

MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS

y SALUD MENTAL

MENDOZA vARGENTINA

slide18

Síntomas Negativos

  • Hipótesis Hipodopaminérgica Prefrontal
  • Hipótesis Hipoadrenérgica
  • Hipótesis Colecistoquininérgica
  • Hipótesis Degenerativa
slide19

Hipótesis de Hipoactividad dopaminérgica córtico-prefrontal

  • Similitud entre síndromes frontales neurológicos y síntomas negativos
  • Empeoramiento de síntomas negativos por dosis altas de neurolépticos
  • Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo, aislamiento emocional y apatía
  • Posible mejoría de síntomas negativos con D-anfetamina
  • Comprobación con estudios funcionales con PET
vol men ventricular
Volúmen Ventricular

Group by time: F=5.67, p=.005

Ventricular Volume (cc)

Scan Time

slide21

PET - CATATONÍA aguda

CASO M J C

DRA. ROXANA GALENO

DR. MANUEL GUIRAO

ESCUELA DE

MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS

y SALUD MENTAL

MENDOZA vARGENTINA

s ntomas cognitivos
Síntomas Cognitivos
  • Neurodesarrollo
  • Neurotoxicidad
slide23

“La eficiencia mental estasiempre disminuida en grado considerable. Los pacientes están distraídos, desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...fracasan completamente tan pronto se trate de una cuestión de actividad mental independiente o de la superación de dificultades”

Emil Kraepelin - 1907

informe neuropsicol gico
Paciente sexo masculino

17 años, soltero

Educación: Interrumpida hace 4 años

Consulta:Bajo rendimiento psico-social, astenia

Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96)

Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Fluoxetina, Levomepromazina

Wais: CIaceptable (ejec. disminuida)

Matric. prog Raven(21/60)

Déficit Frontal izquierdo

Déf. razonam. abstracto

Déf. mnésico marcado/ fabulación/perseveración

Déficit frontal derecho

Planif/ Res. probl/Org. sec

DEFICIT FRONTAL BILATERAL

ipbi, 97

Informe neuropsicológico
disimetr a cognitiva
Disimetría Cognitiva
  • Dismetría:

incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de movimiento.

  • Dismetría cognitiva:

incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente en forma correcta.

Relación errada entre la realidad objetiva y percibida. Intento fallido por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS

funciones del cerebelo
Funciones del cerebelo
  • Control motor, sentido del equilibrio y postura.
  • Modulación de la agresión.
  • Regulación autonómica y vasomotora.
  • Aprendizaje asociativo.
  • Capacidad visuoespacial.
  • Procesamiento de eventos.
  • Procesamiento linguístico
  • Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas.ipbi, 98
rmn en primer episodio
RMN en primer episodio

23 Años1° Episodio

29 Años 4° Episodio

Courtesy of JA Lieberman

slide30

SPECT Cerebral

Lopez Mato 99

estadios de la enfermedad2
Estadios de la enfermedad

Cronicidad/Residual

Premórbido

Salud

Severidad signos y síntomas

Prodrómico Inicio Evolución

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Embarazo/nacimiento

20

30

40

50

Pubertad

Años

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

s ntomas b sicos premorbidos
Síntomas básicos premorbidos
  • Neuroplasticidad
      • Disminución de neuronas estriatales,
      • Aumento de tamaño neuronal
      • Aumento de sinapsis perforadas (candelabro)
  • Efecto modulador Glutamatérgico
  • Rol en mitocondrias
  • Rol en factores de crecimiento neurales

(BDNF, NGF)

Dean C., Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 2005

bdnf mrna en hipocampo rata

Vehicle

Haloperidol 1 mg/kg

Olanzapine 2.7 mg/kg

*p<.05 vs vehicle

BDNF mRNA en Hipocampo Rata

Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF

200

*

*

*

150

% Control BDNF mRNA

100

*

50

*

0

CA1

Dentate

CA3

Gyrus

Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.

mitocondria hep tica rat n
Mitocondria hepática ratón
  • Actividad NADH reductasa de coenzima Q aumentada
  • Normalizado por algunas AA (inhibición)

Haloperidol

Risperidone

Olanzapine

125

125

125

100

100

100

% ControlNADH Oxidized

75

75

75

% ControlNADH Oxidized

% ControlNADH Oxidized

NADH - CoQ1

NADH - CoQ1

50

50

50

NADH - CoQ1

25

25

25

0

0

0

0

50

100

150

200

0

50

100

150

200

0

50

100

150

200

Drug (mM)

Drug (mM)

Drug (mM)

Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.

citoarquitectura en sqz
Citoarquitectura en SQZ
  • Densidad de espinas dendríticas (conos de impulsos excitatorios) disminuida en capa III de neuronas piramidales CPF DL
  • Disminución de sinaptofisina (proteína de atracamiento) en CPF (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97
  • Aumento de inmunoreactividad de GFAP (Glial

Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad

astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo.

Mayor cuanto más deterioro Gur, 95

disrregulaci n de genes de mielinizaci n en esquizofr nicos cr nicos
Disrregulación de genes de mielinización en esquizofrénicos crónicos
  • 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no respondientes a APS con declinación cognitiva severa
  • Disminución en la expresión de ARNm para:
    • HER 3, relacionada a supervivencia de oligodendrocitos
    • MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento neuronal, compacta mielina
    • MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito)
    • OLIG 2
    • PMP (proteína de mielina periférica)
    • Transferrina, interviene en la producción de mielina

Kennth Davis, 03

esquizofrenia como enfermedad desmielinizante
¿Esquizofrenia como enfermedad desmielinizante?
  • Anisotropía: alteración en coherencia SB
  • Disminución de sust blanca en lóbulo frontal y temporal
  • 53% de pac con enf desmielinizante empiezan con psicosis que desaparece con el avance de la enfermedad.
  • Las enfermedades desmielinizantes empiezan en lóbulo frontal
esquizofrenia como enfermedad inmune
¿Esquizofrenia como enfermedad inmune ?

Biological Psychiatry 2009

esquizofrenia como enfermedad autoinmune
¿Esquizofrenia como enfermedad autoinmune ?
  • Inmunidad innata esta sobreactivada en SQZ no medicados (incremento monocitos y células gamma-delta)
  • Incremento IL-2 y IL-6 y activación de SI sería la resultante de la activación monocito-macrofágica
  • Inmunidad celular disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2)
  • Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero con incrementos en linfocitos B y anticuerpos.

Muller N., Riedel M., Gruber R., Ann N Y Acad Sci 2000;

interleuquinas y psicosis hip tesis genial o parafrenia
Interleuquinas y psicosis*hipótesis genial o parafrenia?*
  • La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.
  • La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia.
  • Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia
  • Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.
  • Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.
  • La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la causa de esquizofrenia.

Smith RS. Med Hypothes, 91

citoquinas en esquizofrenia
Citoquinas en esquizofrenia

Alteraciones inmunes a nivel de la producción de IL tras estimulación de monocitos (ELISA).

  • IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados
  • IL-4 (disminución)
  • IL-6 (aumento)
  • IL-10 (disminución) A mayor edad valores menores
  • IFN gamma (aumento) Los valores elevados se correlacionan con el aumento de los índices del BPRS.

Cazullo C. WPA - Hamburg 1999

interleukinas y psicosis
Interleukinas y Psicosis
  • La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos.
  • La IL-6 con stress (internación o cronicidad)

LA ALTERACIÓN INMUNE

ES CORRELACIÓN

NO CAUSA

inhibidores cox en esquizofrenia como add on therapy implicancias cl nicas e inmunol gicas
Inhibidores COX en esquizofrenia como add-on therapy. Implicancias clínicas e inmunológicas
  • Esquizofrenia tiene alteracion Th2/Th1
  • Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2
  • Doble ciego randomizado
  • 25 risperidona mas placebo vs 25 risperidona mas celecoxib
  • Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, and CD19 linfocitaria lymphocytes were estimated
  • Mejor PANSS con combinacion
  • Balanceo de relacion TH1 /Th2
  • Alteracion inmune no seria un epifenómeno sino la causa

Norbert Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al,

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002

interleuquinas indolaminas y psicosis
Interleuquinas, indolaminas y psicosis
  • Aumento de interleuquinas inflamatorias estaría relacionada con acumulación de kinureninas (mediadores neurodegenerativos) en esquizofrenia y stress crónico
  • Acción por estimulo de enzima IDO (indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva triptofano a quinolínico y kinurénico y no a serotonina
  • Relación entre inmunología y metabolismo indólico

Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009

slide46

Síntomas negativos

Síntomas positivos

:

Social

Ocupacional

ideas delirantes

aplanamiento afectivo

alucinaciones

alogia

lenguaje desorganizado

avolición

catatonia

anhedonia

Síntomas cognitivos

Interpersonal

Laboral

Síntomas

Afectivos

Atención

Memoria

disforia

Funciones ejecutivas

suicidio

desesperanza

abstracción

Autocuidado

B395

Gorman

14

pnie del tratamiento ap
PNIE del Tratamiento AP
  • Desórdenes por extrapiramidalismo
  • Desórdenes por hiperprolactinemia
  • Desórdenes endócrinos varios
  • Desórdenes de aumento de peso
  • Desórdenes del metabolismo hidrocarbonado
  • Desórdenes del metabolismo lipídico
  • Desórdenes del balance hídrico
  • Desórdenes metabolismo hepático y cardíaco
  • Desórdenes hematológicos e inmunes
  • Desórdenes de la sexualidad
  • Teratogénesis, carcinogénesis y otros

Lopez Mato, 2002

www.ipbi.com.ar

shift in risk perception
SHIFT IN RISK PERCEPTION

Prior Safety Concerns

Current Safety Concerns

Diabetes

Neurologic Side Effects

EPS + TD

Weight Gain

Hyper

Glycemia

CVD

Insulin

Resistance

Weight Gain

Insulin

Resistance

EPS

Hyper-

lipidemia

QTc

Dyslipidemia

CVD

QTc

Hyper-

glycemia

la clinica es soberana y mucho mas divertida
LA CLINICA ES SOBERANA..Y MUCHO MAS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

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