LEZIONE 9 DEL 02.11.2006 Caso di metastasi da neoplasia a sede primitiva non identificata

1. LEZIONE 9 DEL 02.11.2006 • Caso di metastasi da neoplasia a sede primitiva non identificata

2. Donna di 44 anni, non fumatrice, senza precedenti malattie del capo e del collo. Da un anno ha notato una piccola tumefazione indolente, a lenta crescita, in regione laterocervicale superiore destra, che ha raggiunto la dimensione di una piccola noce. E.O.: linfonodo unico di circa 3 cm, di consistenza dura, indolente alla palpazione, mobile, senza segni di infiammazione nella cute soprastante. Probabili altri piccoli linfonodi adiacenti. Assenza di febbre, appetito conservato, peso in lieve aumento, non prurito, non sudorazione, milza normale all’esame obiettivo, assenza di linfonodi patologici in altre sedi superficiali, assenza di lesioni all’esame ORL.

3. CAUSE PIU’ FREQUENTI DI LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE Infezioni virali: virus di Epstein-Barr, cytomegalovirus, HIV, epatite virale, infezioni erpetiche, ecc. Infezioni batteriche: micobatteri, cocchi, malattia da graffio di gatto, brucellosi, ecc. Infezioni parassitarie: toxoplasmosi, ecc. Malattie immunologiche: LES, artrite reumatoide, ecc. Neoplasie maligne ematologiche. Neoplasie maligne metastatiche.

6. METASTASI AI LINFONODI CERVICALI Carcinoma della testa e del collo (3% di tutte le neoplasie maligne) in prima istanza. - Tipo istologico a cellule squamose orienta verso naso, cavo orale, faringe e laringe - Tipi istologici mucoepidermoide, adenoidocistico e adenocarcinoma orientano verso ghiandole salivari - Esaminare la tiroide, eventualmente anche con scintigrafia

7. METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA Natura maligna all’esame istologico della biopsia Esame istologico della biopsia non compatibile con tumore primitivo Non orientano verso la presenza di una neoplasia primitiva: anamnesi ed esame obiettivo esami di routine marcatori tumorali TC torace, addome e pelvi mammografia Hanno dato esito negativo indagini diagnostiche mirate in base a dati di laboratorio ed anatomo-patologici

8. METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA EPIDEMIOLOGIA 2% di tutte le diagnosi di cancro 24400 casi negli USA nell’anno 2000 età > 60 anni in gran parte dei casi Sopravvivenza mediana: 4-11 mesi Sede primitiva scoperta durante la malattia 25% diagnosticata all’autopsia 55% non scoperta all’autopsia 20%

9. METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA PRINCIPALI RILIEVI ANAMNESTICI Fumo Tosse di recente insorgenza Emoftoe Dolore addominale Modificazione dell’evauazione di feci Precedente polipectomia endoscopica Sangue che fuoriesce dalla via anale o vaginale Precedente revisione di cavità uterina Precedente biopsia prostatica Precedente trattamento di lesioni cutanee Secrezione dal capezzolo Esposizione lavorativa all’asbesto

10. METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA PRINCIPALI RILIEVI OBIETTIVI Ricerca di linfonodi nelle sedi superficiali Esame sistematico della cute all’ispezione, con ricerca anche di noduli sottocutanei alla palpazione Palpazione di tiroide, mammelle e testicoli Esame fisico completo del torace e dell’addome Esplorazione rettale, prostatica e vaginale

11. RIVALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA DEL MATERIALE BIOPTICO, SE NECESSARIO SU UN NUOVO PRELIEVO Istologia routinaria Immunocitochimica Citogenetica Biologia molecolare Analisi dei recettori Ultrastruttura Flussocitometria

12. METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA Regressione spontanea del tumore primitivo in seguito alla risposta immunologica. Necrosi spontanea del tumore primitivo. Asportazione della lesione primaria anche molti anni prima della comparsa delle metastasi. Provenienza delle metastasi da tumori microscopici e/o con diffusione metastatica inusuale, per lesioni genetiche particolari.

13. PRINCIPALI ELEMENTI DA CONSIDERARE NELLA RICERCA DELLA SEDE PRIMITIVA DEL TUMORE Sede della lesione metastatica Peculiari aspetti istologici Positività di marcatori tumorali Età, sesso e altri dati epidemiologici Anamnesi personale e familiare

14. Lezioni 10-11 del 14-11-06 Casi di ipoglicemia postprandiale ed a digiuno

15. M.F., uomo di 73 anni. Resezione gastrica per ulcera duodenale all’età di 33 anni, senza residue sindromi post-gastrectomia. Da 3 mesi episodi di parziale perdita di contatto con l’ambiente, incapacità di concentrazione, risposta rallentata e inadeguata alle domande, confusione, comportamenti anomali, sudorazione. Due ricoveri urgenti in ospedale: - frequenza cardiaca e pressione arteriosa normali, valutazione cardiologica negativa, tranne che per turbe della conduzione minori; - assenza di segni neurologici obiettivi e radiologici riferibili a lesioni cerebrali; - esami laboratoristici nella norma.

16. IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE DEL GASTRORESECATO Rapido passaggio di alimenti dal moncone gastrico nell’intestino | Aumentata liberazione di ormoni dell’asse enteroinsulare (GIP, GLP-1 ed altri) e più rapido assorbimento del glucosio | Aumentata liberazione di insulina | Ipoglicemia reattiva

17. TERAPIA DELL’IPOGLICEMIA POSTPRANDIALE DEL GASTRORESECATO • pasti più piccoli e frequenti • abolizione dei carboidrati semplici • dieta a base di carboidrati complessi, grassi e proteine • se necessari: farmaci anticolinergici guar o pectina acarbosio analoghi somatostatina

18. SINDROMI POST-GASTRECTOMIA Ipoglicemia reattiva Dumping syndrome Diarrea da maldigestione e malassorbimento Dimagrimento Anemia Osteoporosi Sindrome dell’ansa afferente Demenza Carcinoma del moncone gastrico ?

19. CRISI IPOGLICEMICA: SINTOMI NEUROPSICHIATRICI NEUROGLICOPENICI Irritabilità Agitazione Confusione mentale Amnesia Delirio Parestesie Cefalea Incoordinazione motoria Diplopia Afasia Convulsioni Coma

20. CRISI IPOGLICEMICA SINTOMI ADRENERGICI E COLINERGICI Palpitazioni Tremori Pallore Tachicardia Agitazione Ansia Astenia Sensazione di fame Sudorazione

21. IPOGLICEMIA POSTPRANDIALE NON A DIGIUNO REATTIVA Dopo gastrectomia (precoce) Da alterata tolleranza ai carboidrati e nell’obeso (tardiva) Idiopatica (funzionale): ipoglicemia vera pseudoipoglicemia (Talora anche nell’ipoglicemia fittizia e da insulinoma)

22. Uomo di 50 anni obeso (kg 108, cm 170) Notevole incremento ponderale durante gli ultimi 10 anni, prevalente nel corso dell’ultimo anno (Kg 18). Sono stati documentati: ridotta tolleranza al glucosio, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, sindrome delle apnee ostruttive, depressione. Da circa un anno lamenta verso le ore 12 nausea, sensazione di fame e lievi crampi epigastrici, cefalea frontale e occipitale moderata, tremori, irritabilità, sensazione di cardiopalmo, sudorazione, intensa astenia. Deve assumere zollette di zucchero per far passare i disturbi.

23. Uomo di 50 anni Test di tolleranza al carico orale di glucosio protratto per 5 ore, con prelievi ogni 30 minuti: - glicemia alla seconda ora 199 mg/dl, glicemie negli ultimi 4 prelievi comprese tra 49 e 41 mg/dl; - risposta insulinica più tardiva ma nettamente superiore alla norma; - comparsa dei sintomi che si presentavano spontaneamente alle ore 12 e scomparsa col pasto effettuato al termine della prova. Risoluzione del quadro clinico con dieta ipocalorica senza zuccheri semplici, frazionata in 5 piccoli pasti, associata a fluoxetina.

24. Tamburrano et al, Endocrinologia, Roma 90 pazienti studiati con l’OGTT per manifestazioni cliniche suggestive di ipoglicemia reattiva: 5% ridotta tolleranza ai carboidrati 22% pseudoipoglicemia (sintomi ipoglicemici tra la terza e la quinta ora, ma glicemia > 45 mg%) 25% ipoglicemia reattiva idiopatica 48% curva glicemica normale

25. IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE IDIOPATICA (FUNZIONALE) Eccessiva risposta insulinica al pasto con risposta glicemica al carico orale di glucosio non superiore alla norma, ma reazione ipoglicemica dopo 2-5 ore. Spesso risposta normale al pasto misto. Aumentata attività parasimpatica ? Aumentata liberazione di ormoni dell’asse entero-insulare ? I sintomi da iperattività autonomica (tremore, tachicardia, sudorazione, capogiri, instabilità) si risolvono in seguito ad assunzione di carboidrati. Si riscontra più facilmente in soggetti astenici, ansiosi, irritabili, sottoposti a condizioni di stress, con scarsa concentrazione, cefalea, ridotta libido, languore prima dei pasti. Trattamento con regole dietetiche generali per l’ipoglicemia reattiva, rassicurazione da parte del medico, ansiolitici.

26. MALATTIE CHE POSSONO PRESENTARSI CON UN QUADRO CLINICO SIMILE A QUELLO DELL’IPOGLICEMIA REATTIVA Isteria Disturbo d’ansia generalizzato Sindrome da iperventilazione Ipervagotonia Ipotensione ortostatica Epilessia Tireotossicosi Ipoparatiroidismo Feocromocitoma Intossicazione da alcol, tabacco e farmaci.

27. ANAMNESI NELLA DIAGNOSI DELL’IPOGLICEMIA REATTIVA Familiarità di diabete mellito Notevole aumento del peso corporeo Regime dietetico Assunzione di alcol, tabacco, farmaci ipoglicemizzanti Attività fisica prima del pasto, rapporto col lavoro fisico Interventi chirurgici gastrointestinali Orario di presentazione dei sintomi e loro durata Assunzione di zucchero o altri cibi per far cessare i disturbi Rapporto dei sintomi con la posizione ortostatica e risoluzione col clinostatismo Associazione con perdita di coscienza Presenza di sintomi dispeptici simil-ulcerosi

28. ESAMI DI LABORATORIO NELL’IPOGLICEMIA REATTIVA (2-5 ORE DOPO IL PASTO) Glicemia al momento della comparsa dei sintomi suggestivi di ipoglicemia < 45 mg/dl. Glicemia, insulinemia e cortisolemia durante test di tolleranza ad un pasto misto (550 calorie: 48% carboidrati, 26% lipidi, 22% proteine), dopo dieta standard con 300 g di carboidrati nei 3 giorni precedenti: minimo valore glicemico < 45 mg/dl, rapporto insulina (mU/l) / glucosio (mg/dl) < 0,25, aumento della cortisolemia > 100%. Deve essere rispettata la triade di Wipple: sintomi di ipoglicemia, glicemia < 45 mg/dl, regressione dei sintomi con la correzione dell’ipoglicemia

29. Uomo di 46 anni Incremento ponderale di 18 kg negli ultimi 5 anni. Durante lo stesso periodo e progressivamente ingravescenti: manifestazioni depressivo-ansiose (cura psichiatrica); deterioramento mentale, con difficoltà ad affrontare i problemi più complessi della vita quotidiana episodi di confusione, perdita parziale di contatto con l’ambiente, agitazione, sudorazione: miglioramento di questi disturbi con l’assunzione di cibo.

30. Uomo di 46 anni In occasione degli episodi più gravi si era recato due volte al PS: glicemia 45 e 55 mg/dl. Ha eseguito in precedenza due test del digiuno: uno positivo ed uno dubbio. Tutte le indagini diagnostiche per immagine, compresa l’arteriografia selettiva del tripode celiaco, sono risultate nella norma. Laparotomia esplorativa con reperto palpatorio ed ecografico intraoperatorio di neoformazione di 1 cm ed asportazione. Esame istologico: insulinoma. Regressione di tutte le manifestazioni cliniche, tranne il deterioramento cognitivo.

31. Donna di 65 anni, ricoverata per “episodio di ipoglicemia in obesa con BPCO” Il giorno prima del ricovero, quando si è alzata dal letto, ha accusato un’improvvisa mancanza di forze all’arto inferiore destro ed è caduta a terra, senza perdita di coscienza. Ha dovuto attendere l’arrivo dei familiari per rialzarsi. Si associavano profusa sudorazione, tremori agli arti superiori, cardiopalmo, confusione mentale ed annebbiamento della vista. Vi è stata una regressione dei sintomi entro due-tre ore: durante tale intervallo ha fatto colazione.

32. Donna di 65 anni La mattina del ricovero ha avuto un episodio analogo dopo essersi alzata da letto, associato ad un protratto stato di assopimento, che ha indotto al ricovero urgente. Al PS la glicemia è risultata 30 mg/dl e pertanto è stata fatta immediatamente un’infusione endovenosa di soluzione glucosata al 33%, che ha risolto completamente i disturbi. E’ stata quindi trasferita al nostro Reparto, mantenendo un’infusione di soluzione glucosata al 5%.

33. Donna di 65 anni Data Ora Gluc Insulina C-peptide I/G mg/dl mU/l ng/ml 16/4 8 30 69 12,3 2,3 18/4 4 22 70,4 11,5 3,2 19/4 7 19 58 10,4 3,05 20/4 8 22 11,8 49,3 0,54

34. ESAMI DI LABORATORIO NELL’IPOGLICEMIA A DIGIUNO Rapporto I/G nella crisi ipoglicemica o al mattino dopo 12 ore di digiuno > 0,25 (alta specificità e bassa sensibilità in presenza di ipoglicemia) Test del digiuno per 72 ore, con dosaggio di glucosio, insulina, peptide C e cortisolo: positivo se glicemia < 45 mg/dl, I/G > 0,25 o insulina > 6 mU/l e peptide C > 1,2 mg/dl. Aumento della cortisolemia > 100%. Interrompere il test solo se glicemia < 45 mg/dl Rapporto proinsulina/insulina > 0,3

35. PROBLEMI NELLA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELL’IPOGLICEMIA A DIGIUNO I/G > 0,25 in alcuni soggetti obesi Insulinemia elevata anche con insulina esogena Anticorpi da precedente terapia insulinica Enzimi proteolitici plasmatici Glicemia < 50 mg/dl nell’uomo e fino a 30 mg/dl nella donna + insulina < 6 mU/l in alcuni casi

36. IPOGLICEMIA A DIGIUNO Insulinoma Sostanze ipoglicemizzanti Ipersecrezione di sostanze simil-insulina Defici ormonali isolati o multipli Ridotto introito o aumentata utilizzazione periferica di carboidrati Grave insufficienza epatica e renale Etilismo Anticorpi anti-recettore per l’insulina

38. SINDROME CLINICA DA IPOGLICEMIA A DIGIUNO IN PAZIENTE NON DIABETICO Immediatamente, prima di somministrare carboidrati, eseguire prelievo per le seguenti determinazioni: glicemia insulina peptide C cortisolemia alcolemia sulfaniluree campione di sangue per eventuali altri esami

39. IPOGLICEMIA IN CORSO DI TERAPIA INSULINICA Insufficiente o irregolare assunzione di cibo Esercizio fisico non previsto Difettoso sistema di controregolazione Casuale o deliberato sovradosaggio dell’insulina Stress Gastroparesi diabetica Gravidanza Insufficienza renale Farmaci

40. RISPOSTE ALL’IPOGLICEMIA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE Glicemia (mg/dl) 80-85 - insulina 65-70 + glucagone, adrenalina, cortisolo, GH 50-55 + assunzione di cibo in risposta ai sintomi ipoglicemici < 50 - difesa comportamentale per ridotte capacità cognitive

41. IPOGLICEMIA DA SULFANILUREE Nell’anziano con insufficienza epatica o renale Per interferenza di altri farmaci Per abuso di sulfaniluree

42. IPOGLICEMIA E TUMORI (escluso insulinoma) Produzione di IGF-2 (bassi glucosio e insulina) aumentata utilizzazione periferica di glucosio soppressione della produzione epatica di glucosio Ridotta produzione epatica di glucosio massiva sostituzione neoplastica del fegato cachessia neoplastica Iposurrenalismo o ipopituitarismo per interessamento neoplastico delle ghiandole

43. IPOGLICEMIA DA ALCOL Blocco della gluconeogenesi epatica Non in rapporto col livello dell’alcolemia In rapporto col grado di danno epatico Importante l’alimentazione D.D. con gli effetti neurotossici dell’alcol Terapia: inefficace il glucagone

44. IPOGLICEMIA ASINTOMATICA IN ASSENZA DI DIABETE Digiuno prolungato Esercizio fisico molto intenso Gravidanza Artefatto di laboratorio

45. LEZIONE 12 del 16/11/2006 Caso di iperparatiroidismo con manifestazioni gastroenterologiche

46. Uomo di 44 anni Familiarità per diabete mellito di tipo 2 e calcolosi delle vie urinarie. Non è un bevitore di alcolici. Non assume farmaci gastrolesivi. 1980: diagnosi di ulcera duodenale, trattata continuativamente con H2-antagonisti. 1980-1981: due coliche renali per litiasi bilaterale (calcoli di ossalato di calcio). 1982: resezione gastrica per ulcera duodenale resistente alla ranitidina.

47. Uomo di 44 anni. 1984-1992. Dolore addominale intenso ai quadranti superiori, a cintura, prevalentemente dopo i pasti soprattutto se abbondanti ed alla notte, con periodi di riacutizzazione alternati con fasi di relativa quiescenza. Talvolta il dolore si manifesta in maniera imprevedibile, non in rapporto col pasto, e può durare dei giorni. Il paziente assume spesso la posizione genupettorale quando il dolore è più intenso. Deve fare uso frequente di FANS; non è arrivato all’assunzione di oppiacei. Inoltre nausea, talora vomito, meteorismo, frequenti eruttazioni e rigurgiti, lieve dimagrimento.

48. Uomo di 44 anni. 1992. Diagnosi di pancreatite cronica in rapporto con iperparatiroidismo primario (elevazione di calcemia e paratormone). Vie biliari normali. Non è stata evidenziata una patologia delle paratiroidi con diverse tecniche diagnostiche per immagine e pertanto il paziente non è stato operato. Dal 1992 progressiva riduzione della sintomatologia dolorosa, fino alla scomparsa. Feci poltacee, abbondanti, lucenti. Dimagrimento di 7 kg in 10 anni.

49. Uomo di 44 anni ricoverato per valutare se affetto da MEN 1 Esame obiettivo:assenti segni rilevanti Pressione arteriosa: 120-80 mm Hg Calcemia 10,4 mg/dl (v.n. 8,6-10,4) Fosforemia 2,6 mg/dl (v.n. 2,5-4,5) Calciuria 260 mg/24 ore (v.n. <250) Fosfaturia 1,1 g/24 ore (v.n. 0,4-1,1) Paratormone 200 pg/ml (v.n. 1-65) Creatininemia 0,95 mg/dl Clearance della creatinina 92 ml/min Glicemia 118 mg/dl Hb glicosilata 6,6% (v.n. 3,6-6,1) Emocromo: lieve anemia microcitica ipocromica Fosfatasi alcalina 496 U/l (v.n. 80-280) Osteocalcina 80 ng/ml (v.n. 5-50) Protidemia totale ed elettroforesi proteica normali Esame delle feci:fibre muscolari indigerite, granuli di amido

50. T.G., uomo di 44 anni Gastrinemia 32 pg/ml (v.n. 20-80), mancato aumento dopo stimolo con secretina Tripsinogeno basale e dopo stimolo inferiore alla norma Insulina basale e dopo stimolo con carico orale di glucosio inferiore alla norma Ridotta tolleranza al carico orale di glucosio Cromogranina A normale Esame radiologico dell’addome: calcificazioni nella loggia pancreatica, calcolo del polo renale inferiore destro Ecografia e RM del collo non suggestive per adenoma paratiroideo. Scintigrafia delle paratiroidi per sottrazione di immagine con 99mTc-201Tl positiva Mineralometria scheletrica: osteoporosi (riduzione > 2DS)