安眠藥物使用的爭議─ 以 Zolpidem 為例

1. 安眠藥物使用的爭議─ 以Zolpidem為例 財團法人彰化基督教醫院鹿東分院籌備處精神科睡眠醫學中心邱南英醫師

2. 個案描述 • 42歲王女士，自20歲開始有失眠的問題，使用benzodiazepine治療約一年情況改善，不過當她逐漸減少benzodiazepine的劑量至停止後數日失眠又復發，在那時她並未濫用或依賴藥物。 • 31歲時結束一段長達6年的關係，當時王女士在濫用diazepam和flunitrazepam後曾短暫出現過度活躍的情形，數月之後，她能漸漸減少benzodiazepine的用量，只是不曾停用過。

3. 個案描述 • 36歲時結束另一段關係，她每晚於睡前使用大量的bromazepam，約1個月後有一晚她突然停用而發生癲癇（大發作），三天後腦波的檢查無異常的發現，benzodiazepine的戒斷可能是癲癇發作的原因。 • 之後數年王女士的情況尚好，可是有兩段期間曾濫用benzodiazepine。

4. 個案描述 • 最近2年她又抱怨失眠（困難入睡、困難維持睡眠、淺眠、多夢、早醒、白天疲倦及嗜睡），有一位醫師因為zolpidem的濫用和依賴的可能性較低而處方此藥每晚10毫克給她，起初有效，但是王女士覺得總睡眠時間不夠，而自行增加藥量，並且找其他的醫師又開zolpidem，她持續使用zolpidem曾出現頭暈、頭痛、惡夢、嗜睡、記憶力差的情形，也有多次於服用zolpidem後未躺床睡覺時表現夢遊的狀況。 • 近來月餘她將劑量增加至數十粒，一晚因突發事件未用zolpidem，數小時後與數年前相同的大癲癇發作，同時也出現噁心、嘔吐，因此被送至急診求醫。

5. 失眠的定義 失眠尚包含主觀的體驗與白天身心功能的影響；主觀的體驗包含入睡困難－時間通常超過30分鐘，入睡後醒來且清醒時間超過30分鐘以及過早清醒三種，身心功能的影響則應在下列症狀中出現至少一種以上： • 倦怠不適 • 專注力及記憶力變差 • 社會職業功能或在校的學習表現受影響 • 情緒煩躁不適 • 白天嗜睡 • 活力與動力減少 • 工作或駕車時容易犯錯甚至出意外 • 因睡眠減少而出現如頭痛或腸胃不適的症狀 • 開始擔心或憂慮自己的睡眠情況 台灣睡眠醫學學會，2007年

6. 失眠的定義 失眠指的是入睡困難或睡眠維持困難，造成睡眠的品質變差或睡眠時間減少。依照美國精神醫學會出版的「精神疾病診斷與統計手冊-第四版」（DSM-IV）的診斷標準，如果每週三天或超過三天以上失眠，持續時間在一個月以內為急性失眠，一個月以上就稱為慢性失眠。

7. The majority of insomniacs is chronically ill % Isomniacs with Persistence of Complaints in Two-Years Follow-Up in Primary Care Surveys Mean 68% % % % % % Mild insomnia Severe insomnia Insomnia (DSM-III-R) Elderly, difficulty falling asleep Elderly, disturbed sleep continuity Ganguli et al. 1996; Hohagen et al. 1993; Katz and McHorney 1998 失眠是長期的慢性疾病，超過三分之二的失眠症患者，其睡眠問題長達兩年以上

8. What causes insomnia？ • Sleep disorders • Primary insomnia • Conditioned arousal at bedtime? • Sleep-disruptive habits? • Inability to sleep at night or nap during the day • Possible harbinger of a psychiatric disorder, especially depression • Restless legs syndrome • Periodic limb movement disorder • Parasomnias (nightmares, sleep terror, sleepwalking, confusional arousals, dissociative disorders, nocturnal eating disorders) • Circadian rhythm disorders (shift work, jet lag, delayed sleep) • Poor sleep hygiene

9. What causes insomnia？ • Psychiatric illnesses • Psychiatric and other medications • Substance use/abuse/dependence • Medical disorders • Painful disorders • Bed partner with a sleep disorder (e.g., bed partner with snoring, irregular breathing, or movements during sleep) • Have patient whose bed partner has a sleep disorder estimate partner’ sleep quality and length and any changes in mood and performance, especially daytime sleepiness (patients complain more about fatigue and cognition than sleepiness and partners of sleepy patient complain about their partner’s sleepiness) • Have bed partner referred for evaluation and treatment of his sleep disorder

10. Medications Associated with Insomnia

11. Insomnia and psychiatric illnesses • Insomnia as a psychiatric “vital sign” • No remission unless sleep normalized • Increased risk of relapse unless sleep normalized • Panic disorders and nocturnal panic : insomnia through conditioned arousal / conditioned insomnia • PTSD : nightmares , decreased stage 3/4 sleep , increased arousal and conditioned arousal , conditioned insomnia • Depression : increased and disrupted REM sleep , decreased stage 3/4 sleep • Schizophrenia , mania : severe insomnia may precede relapse • Schizophrenia : Stage 3/4 sleep decreases as negative symptoms increase

12. Insomnia and medical illnesses • The more diagnosed medical illnesses you have, the more insomnia you have • Perimenopause : nocturnal awakenings correlate with hot flushes , hypothalamic dysregulation , and relapse / onset of major depression • Dementia : disrupted sleep correlates with cognitive decline , especially disturbed circadian rhythm and “ sundowning,” nocturnal wandering , daytime sleepiness • Parkinson’s disease : nighttime pain and rigidity as meds wear off , nightmares , hallucinations , REM behavior disorder , sleep talking , and narcolepsy-like daytime symptoms • Activation of HPA in OSA , obesity and diabetes is a risk factor for insomnia with decreased sleep associated with increased weight and appetite

13. 睡眠的問診及評估 ＊失眠的相關症狀及病史 • 有何失眠症狀？發病的起因、病程、頻率、持續多久及嚴重度…？ • 入睡前的狀況評估，例如一般的睡前活動為何（看電視、閱讀、運動、吃點心…等）?影響入睡快慢的可能因素?以何方法幫助睡眠?效果如何? • 睡眠中斷醒來的時間、次數及原因，醒來時的因應，睡前活動是否可能造成睡眠中斷…？ • 環境：寢具不適?有人同睡造成的影響?寢室安靜否?寢室內是否太亮、太冷或太熱? 台灣睡眠醫學學會，2007年

14. 睡眠的問診及評估 ＊睡醒週期的評估（一般常以「睡眠日記」協助評估） • 評估目的是在找出與日夜節律（circadian rhythm）有關而促成失眠的因素，包含就寢及起床時間。詢問是否常常過早上床也過早清醒?或者很晚才有睡意早上卻又爬不起來?甚至日夜顛倒…等，輪班工作的患者尤其必須仔細評估作息與一般人不同所造成的影響 ＊白天功能的評估 • 嗜睡情況（一般常以「Epworth嗜睡量表」來評估） • 有無情緒障礙?例如焦慮、煩躁、易怒…等 • 有無造成認知障礙?例如影響工作或學習上的判斷力、思考、記憶力…等 台灣睡眠醫學學會，2007年

15. 睡眠日誌

16. 睡眠日誌

17. 睡眠的問診及評估 ＊過去是否曾接受過失眠的相關治療?當時的療效反應如何? ＊是否因為有發生在睡眠中的其他障礙而妨礙睡眠？ • 此部分評估亦同時包含鑑別診斷，常需考慮者包含如是否打鼾?有無肢體抽動干擾睡眠?或是發生在夜間的恐慌，夢靨，頭痛，胃食道逆流等…等? 台灣睡眠醫學學會，2007年

18. 失眠的鑑別診斷流程圖 病史和身體檢查是否 懷疑有身體疾病？ 評估身體狀況是否 會引起失眠？ 是否有明顯的焦慮、憂 鬱、恐慌發作或其他的 精神症狀？ 評估精神疾病是否 會引起失眠？ 是否有規則或過度使用 鎮靜安眠藥、酒精或其 他的藥物或物質 評估藥物或物 質是否會引起失眠？ 是否睡眠時數足夠，但 睡覺時間有問題？ 評估是否有日夜節律睡眠障礙？ 評估是否有不寧腿症候群或 週期性肢體抽動障礙的可能性？ 是否在床上小腿有不適感或 睡覺時腳會不自主抽動？ 評估是否有睡眠呼吸中止症？ 是否睡覺時會打鼾或呼 吸不順等症狀？ 評估是否有猝睡症或其他的嗜睡疾病？ 是否白天過度嗜睡？ 台灣睡眠醫學學會，2007年 原發性失眠

19. Sleep hygiene approaches • Increase daily exercise ( not in the evening) • Reduce daytime napping • Reduce caffeine or alcohol intake, especially before bedtime • Use the bed only for sleeping • Use anxiety management or relaxation techniques • Develop a regular routine of rising and retiring at the same time each day

20. 失眠的治療 • 失眠的症狀與個人的身心特質、壓力影響及擔心睡眠而造成的焦慮有關。 • 治療的目的即在去除所有可能妨礙睡眠的因素，若由其他疾病引發失眠也需同時治療原發疾病。 • 完整的治療計畫應考慮藥物與非藥物二個層面，藥物治療也要考慮所選藥物的長期依賴性。 • 若懷疑合併有其他睡眠障礙的可能，必要時應轉介給睡眠專科的醫療人員更進一步評估以求完整。 • 治療方法的選擇，除了善失眠症狀外，還要考慮此治療對日間功能的影響改（例如長效安眠藥可能造成白天昏沉…），尤其患者若需操作精密儀器或可能影響公共安全時，更應謹慎。

21. 失眠的治療 藥物治療 • 對於失眠而言，理想的藥物治療必須能夠容易到導入並維持睡眠、不破壞睡眠結構、不影響白天功能、以及避免藥物的耐受性及依賴性。 • 但是目前針對失眠的藥物治療，仍無法完全符合上述理想。而當今許多用於治療失眠的藥物，仍待更嚴謹的療效及安全性評估，以及長期使用的實證資料，臨床使用上需多加考量。

22. 藥物治療的適應症 • 急性失眠：實證資料支持－給予適當的藥物治療，有助於緩解急性失眠症狀，並避免患者衍生不良的睡眠習慣及錯誤的信念。除非患者白天有明顯的焦慮症狀，藥物的選擇應該以中、短效為主。 • 慢性失眠：由於缺乏實證資料，目前對慢性失眠的藥物治療仍有許多歧見。採用藥物治療時，必須強調合併非藥物的「認知－行為治療」並個別考慮藥物對患者的損益。 • 次發性失眠：次發於其他生理、精神疾病的失眠，仍以治療其原發疾病為主。但若原發疾病已獲得治療而失眠症狀仍持續時，藥物治療可依患者的個別情況適度施行。

23. 失眠問診與治療流程圖 因為失眠來 求診的病人 • 蒐集失眠相關的症狀疾病史 • 評估睡-醒的週期 • 白天因此受到哪些影響？ • 是否曾接受治療？效果如何？ • 是否有其他的病症而影響睡眠？ 確定診斷為“失眠” 鑑別診斷是否為身體、 精神或是其他的藥物等造 成的次發性失眠 評估是否合併有其他 的原發性睡眠障礙 患者的失眠病症通常 以合併藥物及非藥物治療， 療效最為顯著 非藥物治療 認知行為治療 光照治療 藥物治療 以苯二氮平感受體作 用的藥物為主 改善後逐步停藥 台灣睡眠醫學學會，2007年

24. 處方安眠藥物的原則 • 處方安眠藥物的原則為：使用有效的最低劑量，如果可能的話為需要時給藥，大多數的個案應短期使用（不超過四週）緩慢停藥，應注意反彈性失眠（rebound insomnia）及戒斷症狀。應該建議提醒使用安眠藥物者勿飲酒及使用其他鎮靜藥物，罹患呼吸系統、肝臟疾病和有成癮傾向的個案尤應特別小心使用。

25. Pharmacokinetic Comparison of Medications Used as Sedative-Hypnotics

26. Pharmacokinetic Comparison of Medications Used as Sedative-Hypnotics www.theannals.com The Annals of Pharmacotherapy 2001 November. Volume 35

27. Dosing Recommendations for Hypnotic Medications www.theannals.com The Annals of Pharmacotherapy 2001 November. Volume 35

28. Effects of BZD hypnotics, zopiclone, zolpidem, zaleplon in controlling insomnia

30. Zolpidem Class • Non-benzodiazepine hypnotic; alpha 1 isoform selective agent of GABA-A/benzodiazepine receptors Indication • Short-term treatment of insomnia Mechanism • Binds selectively to a subtype of the benzodiazepine receptor, the alpha 1 isoform • May enhance GABA inhibitory actions that provide sedative hypnotic effects more selectively than other actions of GABA • Boosts chloride conductance through GABA-regulated channels • Inhibitory actions in sleep centers may provide sedative hypnotic effects Onset • Generally takes effect in less than an hour Effectiveness • Improves quality of sleep • Effects on total wake-time and number of nighttime awakenings may be decreased over time

31. Alpha 1 Selective and Distinctive Binding of Zaleplon and Zolpidem

32. Stilnox 10mg tablets使蒂諾斯錠衛署藥字第021531號 （zolpidem） [成分] 每錠（Tablet)含有 Zolpidem hemitartate…………….10公絲 [適應症] 失眠症 [用法、用量] 口服 本要須由醫師處方使用 劑量 65歲以下之成人：每天一錠。 65歲以上之成人或有肝功能不全者：建議劑量為每天半錠，只有極少數案例才能增加一錠。 在所有的情況下，劑量都不可以超過每一天一錠10公絲。 因為沒有相關資料，所以不建議兒童使用STILNOX。 用法 治療期間 應當盡量縮短治療期，治療數天，最多治療4週。 -偶而失眠：治療2-5到天（例如旅行造成的失眠）。 -暫時性失眠：治療2-3週（例如嚴重事件有關的失眠）。 對於偶而失眠或短暫性失眠，可依患者的症狀，將STILNOX處方為持續性治療，或患者需要時使用的治療。 有些案例可能需要持續治療4週以上，這只有審慎再評估過患者後，方可為之。 本劑須於睡前服用。

33. Usual therapeutic dose of zolpidem • Dosage range of adult:5-10mg/day (The Maudsley Prescribing Guidelines, 9th Edition,2007) • Dose range: 10mg/day Dose in the elderly: 5mg/day (sleep medicine, 2006) • Dosage: 5-10mg/day (sleep disorders, 2002) • Usual dose: 10mg/day (sleep disorders, 2008) • Usual dosage range: 10mg/day (Essential Psychopharmacology-The Prescriber’s Guide, 2005)

34. SIDE EFFECTS OF ZOLPIDEM How Drug Causes Side Effects • Actions at benzodiazepine receptors that carry over to the next day can cause daytime sedation, amnesia, and ataxia • Long-term adaptations of zolpidem not well studied, but chronic studies of other alpha 1 selective non- benzodiazepine hypnotics suggest lack of notable tolerance or dependence developing over time Notable Side Effects • Sedation • Dizziness, ataxia • Dose-dependent amnesia • Hyper-excitability, nervousness • Rare hallucinations • Diarrhea, nausea • Headache Life Threatening or Dangerous Side Effects • Respiratory depression, especially when taken with other CNS depressants in overdose

35. Zolpidem可能發生哪些問題和副作用？ • 這幾年來陸續發表的個案報告，發現zolpidem可能出現濫用、依賴、戒斷現象，也有一些研究顯示zolpidem其增強作用( reinforcing effects) 和濫用的可能性相似於benzodiazepines。 有人主張應該重新評估其依賴的危險性。 • 至於副作用方面，初期的研究與近來的文獻呈現zolpidem可能有幻覺 (hallucination )、意識混亂（confusion）、激動（agitation）、感覺扭曲（sensory distortion）、頭暈、頭痛、嗜睡、疲倦、妄想、異常思考、流淚、步態不穩、失憶（amnesia）、夢遊、惡夢、譫妄、癲癇、噁心、嘔吐、下痢、肌肉酸痛…等副作用。

36. Relative Abuse Liability Pentobarbital Methaqualone Diazepam Flunitazepam Lorazepam Gamma-hydroxybutyrate Temazepam Zaleplon Eszopiclone Triazolam Zopiclone Flurazepam Zolpidem＊＊ Estazolam Oxazepam Diphenhydramine Quazepam Trazodone Ramelteon Score Griffiths Sr, Johnson MW. J Clin Psychiatry. 2005.

38. 台灣地區使用zolpidem的情形如何? • 行政院衛生署的統計國內2007年一年使用zolpidem的量達一億3千多萬顆，約為2003年的2.17倍。zolpidem原廠的專利已過，同成分的藥物很多。 • 管制藥品管理局表示各醫院通報藥物濫用者2006年為55人次，2007年為135人次，2008年1至3月已80人次，濫用者以年輕人居多。

39. Zolpidem 目前國內處方使用廣泛 慢性失眠是影響眾多民眾生活的重大公共衛生問題 Zolpidem建議劑量每天不超過10mg，且短期使用 爭議案件發現Zolpidem使用 30mg且長期使用 臨床上常見

40. Zolpidem的爭議審議分析 • 94年1月至95年12月期間 • 96年1月至6月期間

41. Zolpidem的爭議審議分析 • 94年1月至95年12月期間 • 96年1月至6月期間

42. 甲醫院Zolpidem爭議審議的情形 甲醫院於94年至96年6月期間爭議Zolpidem案件計64案，其中62案為本次討論個案，駁回率為100％(資料期間94年1月-96年6月 )。

43. Zolpidem的爭議案例

44. 探討 實證醫學依據 國外研究對長期使用安眠 藥多以連續使用超過90天或180天 我國管制藥品管理局建議安眠藥不宜連續使用超過四週 資源利用妥善性 健保局健保資料庫在90－93年增加將近三倍。 少數使用者（3.37~5.59%）用掉了將近一半的藥物（41.36~48.79%） 倫理法律正當性 「苯二氮平類藥品用於鎮靜安眠使用指引」列舉用藥原則、注意事項、藥物戒斷、藥物濫用及用藥之病人應固定看診及領藥處所，維持完整之用藥紀錄，避免重複用藥

45. Zolpidem 的用量與期間 • Zolpidem的每日建議使用劑量為10毫克（mg）及以下，不得超過20毫克。與其它的助眠藥物相同其使用的期間一般以4週為原則，不宜超過180天。 • 目前國際睡眠病患分類第二版（ICSD-Ⅱ）中列有11種失眠症（insomina），各種失眠症的處理治療不是單以助眠藥物處置，應該佐以睡眠衛生習慣教育宣導、認知行為治療…等。同時更重要為找出導致失眠的原因，針對病因進行處理並調整生活習慣，適度運動、控制刺激才是解決的正當作法。

46. 睡眠障礙應做適當評估 • 睡眠障礙常合併於各種的身體狀況，身體疾病及精神疾患，倘能妥善處置該些狀況和疾病，亦可改善睡眠異常，如高血壓病人控制好血壓。 • 精神疾病患者80％以上有睡眠問題，如憂鬱症患者非失眠及嗜眠，宜儘早治療憂鬱症，則睡眠情形也可恢復正常，一些抗憂鬱劑有助眠效果如trazodone、mirtazapine可考量使用；精神病患者倘有睡眠問題，一些抗精神病藥物也有作用如quetiapine，既治療精神病症狀也改善失眠。 • 不過最應注意為睡眠障礙為原發性〈primary〉或繼發性〈secondary〉，倘若是繼發性則應找出主因作處理。

47. 睡眠障礙應做適當評估 • 有不少的失眠只是症狀之ㄧ，其實為身體狀況，疾病所致，如肥胖、心臟血管疾病、耳鼻喉科疾患、胸腔疾病、神經疾患、口腔異常…等，這些引致睡眠呼吸疾病，如睡眠呼吸中止（sleep apnea），病人也常有失眠的主訴，單單投以助眠藥物是不夠的。 • 所以睡眠異常的正確評估、診斷十分重要，有了正確的診斷再作治療計畫，之後與病人、家屬說明、討論、教育再執行檢討才會有療效。

48. 睡眠障礙應做適當的處置 • 多數的醫師對於睡眠疾患的瞭解並不深入，未深究探討病人發生睡眠障礙的原因，亦未作適當的評估診斷，光是給予助眠藥物是不當的，同時應與病患及家屬討論用藥後的情形，並佐以睡眠衛生教育、認知行為治療、行為治療。 • 需要時也須考量安排檢查諸如多重睡眠檢查儀檢查（PSG），也應詳實詢問病人個別的情況如身體疾病史、用藥史、物質濫用依賴史、體重、身體質量評估（BMI）、運動、飲食（含飲料）、睡眠習慣，且以量表輔助檢查、診斷（如匹茲堡睡眠量表）。醫師應多瞭解睡眠醫學的新知，應用於實務診療上，並對病人做好衛教。

49. 適當使用助眠藥物 • 助眠藥物種類多，如barbiturate、antihistamine、chlorcl hydrate…等，安全性差。1960年後BZDs 大量使用雖安全性佳，但是會易發生心理及生理依賴，造成濫用依賴，BZD可分超短效、短效、中效、長效，不過藥理作用相同，只是時效的長短差異。

50. 適當使用助眠藥物 • 失眠症的區分，一般依分類的方法不同可分成初期（難入睡）、中期（難維持）、終期（早醒）、混合型（有前述的情形兩種及以上），倘使用BZD治療，應考量初期失眠者用超短效或短效助眠劑，困難維持睡眠者用中效藥，很早醒者用中效或長效藥，但是病患的情況多變宜作調整，同時併用超短效或中、長效藥物並無意義，因為中、長效藥物的起效時間並不會比超短效或短效藥的起效慢許多，因此國外的相關指引和文獻均不建議多重藥物使用（polypharmacy）。 • 一些醫師會將非歸屬助眠藥物的BZD當成抗焦慮劑，亦開立於睡前和non-BZD的zolpidem、zopiclone或屬安眠藥的BZD併用均為多重藥物使用並不恰當。