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Corso di Farmacologia 2005. FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI. PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO. PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI. I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI. Ascanio Sobrero

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Presentation Transcript
slide1

Corso di Farmacologia 2005

FARMACI ANTI-ANGINOSI:

NITRODERIVATI

Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

slide4

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI

Ascanio Sobrero

(1812-1888)

Alfred Nobel

(1833-1896)

Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina

Lancet, 1879

slide5

IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI

E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE

DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

slide7

NITRATI ORGANICI:

tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

slide8

NITRODERIVATI

RILASCIAMENTO

ARTERIE CONDUZIONE

RILASCIAMENTO

ARTERIOLE

RILASCIAMENTO

VENE

 RESISTENZE

PERIFERICHE

 RITORNO

VENOSO

CORONARIEEPICARDICHE

CADUTA PRESSORIA

DIMINUZIONE

PRE-CARICO

 SPASMO

DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO

DIMINUZIONE CONSUMO O2

AUMENTO PERFUSIONE

slide10

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2

miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

slide11

Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica:

A) situazione di ischemia non trattata.

B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

slide16

NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO

Nitroglicerina e.v.

5 mg/ml fino a 200 mg/min

piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata

 morbilita’

non ipotensione

scarso sviluppo di tolleranza

NITRODERIVATI.

+ ACE-I

GISSI-3

ISIS-4

EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI

+

RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO

CARDIACO

slide19

NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP).

NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

slide21

Vessel

Lumen

T cell

platelet

Monocyte

LDL

NO

Dendritic cell

Recruitment

Adhesion Molecule

Migration

NO

ECs

TNF, IL-1

Tissue factor, ROS

MMPs

NO

Matrix

oxLDL

INF

IL-10, IL-4

Macrophage

Foam cell

VSMCs

AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO:

EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

slide22

RILASCIAMENTO

VENOSO

NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari

NO

NO

inibizione della

sintesi di molecole di adesione

e citochine infiammatorie

inibizione

dell’aggregazione

piastrinica

RILASCIAMENTO

ARTERIOLE

inibizione della

proliferazione delle

cellule muscolari lisce

della parete vascolare

DIMINUZIONE

PRE-CARICO

 RESISTENZE

PERIFERICHE

LAVORO MIOCARDICO

RICHIESTA OSSIGENO

slide23

NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS)

CALCIO-INDIPENDENTE

NO-SINTETASI NEURONALE

(nNOS)

slide24

iNOS – RUOLO NELLO SHOCK

citochine

glicocorticoidi

R

Cellula

endoteliale

induzione iNOS

NO

citochine

glicocorticoidi

R

Cellula muscolare

liscia

induzione iNOS

NO

GCs

rilasciamento +++

slide25

NO COME NEUROTRASMETTITORE

UN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA

Stimolazione sessuale

cellula endoteliale

nervo

cavernoso

cellula muscolare liscia

NO

Proteinchinasi

cGMP-specifiche

diminuzione

livelli di Ca2+

Guanilato-

ciclasi

cGMP

GTP

Rilassamento

Muscolo liscio

Erezione

PDE5

K+

5'GMP

Ca2+

slide28

MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL

NO

GC

GMPc

GTP

PDE

5

prodotti

inattivi

inibitori

fosfodiesterasi

rilasciamento

(risposta erettile)

slide29

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)

  • Il monossido d’azoto:
  • è il più importante mediatore vasodilatante

fisiologico

  •  è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi
  •  rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervieta’ vascolare.
slide30

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

CELLULA ENDOTELIALE

VASCOLARE

NO

sGuanilato ciclasi

cGMP

NO

CELLULA

MUSCOLARE

LISCIA

cGMP

fosfodiesterasi

PKG

Myosina-P

Ca2+

rilasciamento vascolare

slide31

R-O-NO2

R-O-NO2

R-SH

R-SSR

NaNP

NO

RSNO

RSNO

Guanilato

Ciclasi solubile

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI:

GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

Sodio nitroprussiato

(SNP )

DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

slide32

NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA

  • Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO.
  • La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo

AZIONE PROTRATTA:

ISDN, IS-5-MN (os)

Tetranitrato-pentaeritrolo

AZIONE BREVE:

nitroglicerina

(os, s.l., e.v.)

VASO-RILASCIAMENTO

RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)

VASO-RILASCIAMENTO

PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

slide33

LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi)

PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:

5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e

2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

slide34

NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA

  • ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE
  • ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO
  • SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)
slide35

NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI

  • ipotensione
  • cefalea, confusione mentale
  • nausea
  • irrequietezza

TOLLERANZA

il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..)

si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.

si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.

slide40

oppioidi

DOLORE

Farmaci trombolitici

Aspirina, Nitrati

Ossigeno

ISCHEMIA

MIOCARDIO

ACE-I

Attività

simpatico

Lavoro cardiaco

Efficienza cardiaca

b-bloccanti

Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il DNA cellulare

Attivazione proteasi

Ca2+

Danno membrane

Aritmie

apoptosi

necrosi

MORTE

CELLULARE

slide42

400

300

IMA

Stroke ischemico

350

200

250

Incidenza annua per

100,000 abitanti

180

170

150

100

150

130

120

0

USA1

Francia2,3

Italia2

Regno Unito4

NITRATI: IMPIEGO CLINICO

  • SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE
  • INFARTO MIOCARDIO ACUTO
slide43

ANGINA PECTORIS

VARIANTE

Spasmo improvviso dell’arteria coronarica

TIPICA (Stabile-Instabile)

Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi

L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache

L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno

CUORE ISCHEMICO

slide45

Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694,  2002

Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis

  • Control vehicle-treated old rat.
  • Vehicle-treated adult rat.
  • Treatment with ASA (30 mg/kg) in an old rat did not significantly reduce restenosis.
  • In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat

Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.