Prematür Over Yetersizliği POY

1. PrematürOver YetersizliğiPOY Dr. Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları-Doğum ABD

2. POY • Sağlıklı over fonksiyon kaybı yada hiç gelişememesi sonucu; 4 aydan daha uzun süreli amenore’nin eşlik ettiği 40 yaş altı kadınlarda bazal FSH’nın iki ay , bir ay ara ile ölçümünün 40 mIU/ml’den yüksek saptanması triadıile karakterize ovarian yetersizlik OvarianInsufficiencygelişir. • Daha eskiden kullanılan prematür menopoz, prematürovarianfailuregibi terimler; klinik tablo tanı konduktan yıllar sonra dahi spontan olarak geri dönüşümlü olabildiği için artık kullanılmamaktadır

4. Primaryovarianinsufficiency / Primeroveryetersizliği POY “Primer”, bozukluğun başka bir organ ya da hormonal dokudan değil doğrudan overden kaynaklandığı anlamına gelmektedir. “Insufficiency-yetersizlik”overlerin normal kapasitelerinde çalışmadığı anlamına gelmektedir. Bu terim overlerin çalışmasının tam olarak durmasını tanımlayan “failure-yetmezlik”den farklıdır.

5. Prematürover yetersizliği için kullanılan terimler

6. POY-Triadı

7. POY-çeşitleri • Ovarian yetersizlik, primer ve sekonderolmak üzere iki ana alt gruba ayrılır. • Primerovarian yetersizlik(POY)(PrimaryOvarianInsufficiency-POI:Normalhipotalomo-hipofizer sistem ile yeterli gonodotropinstimulasyonu’naoverlerin cevap verememesi) durumuna denir. • Sekonderovarian yetersizlik :Anormal hipotalomo-hipofizer sistem ile azalmış gonodotropinstimulasyonu sonucu ovarian fonksiyon kaybı gelişmesiyle ortaya çıkar. • Primerovarian yetersizlik; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik etkenler nedeniyle gelişir iatrojenik-indüklenmiş POY, • Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olamadan gelişir ise spontan POY olarak adlandırılır.

8. POY İki alt grup: • Ovarianfollikül azalması • Overlerdefollikül sayısının azalması ve yeni follikül yapılamaması • Folliküldisfonksiyonu • Overderezidüelfollikül var • fakat fonksiyon görmüyor.

10. İnsidans

11. Etiyoloji • PrimerOvarian Yetersizlik(POY) saptanan çoğu hastada sebep tam olarak bulunamamakla birlikte etiyolojide rol alabilen birçok yeni • Karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom anormallikleri kompleks multifaktoriyelpoligenik faktörler saptanmaktadır. • Dolayısıyla genetik sebepler (çoğu henüz saptanamasa da) en önemli etiyolojik faktördür. • Ailevi geçiş • Otoimmünite • İdiopatik

12. POY görülme nedenleri

13. Klinik özellikler • Amenore(Hipergonadotropik) Primeramenorede olguların % 10 – 28 inde Sekonderamenorede olguların % 4 – 8 inde Oligomenoreli olguların %50sinde • Hipoöstrojenizm • İnfertilite Ovulasyon : % 15-50 Spontan gebelik : % 5-10

14. Spontan gebelik : % 5-10 Ben menopoza girmişim diyen olguya Bu tabloyu olguya nasıl anlatalım???? Bu nedenle “ Prematureovarianfailure ” ya da “prematuremenopause ” yerine “ Primaryovarianinsufficiency ” yani “ Primerover yetersizliği ” teriminin kullanımının uygun olduğu görüşü yaygınlaşmaktadır.

15. POY-Aile ilişkisi

16. Aile hikayesi % 4-31 • Anne menopoz yaşı • Kız kardeş menopoz yaşı • İkiz çalışmaları: Monozigotik % 58, dizigotik % 39 (Snieder 1998) Monozigotik % 53, dizigotik % 33 (Treolar 1998)

17. POY-Otoimmünite Auto-polyglandüler -Sendrom(APS)

18. POY-Otoimmunite Hastaların ~% 20 sinde vardır. Otoimmuntiroidit – Hipotiroidi…….. % 25 Adrenal yetmezlik …………………………%3.2 DM ………………………………………………%2.5 POY autoimmunepolyglandularsyndrome:APS Birlikteliği olabilir…….…………………………….(%60)

19. POY APG-Sendrom • POY’lu hastalarda %60’a varan oranlarda otoimmunpoliglandüler sendrom saptanılmıştır. • (APS) tip 1: Hipoparatiroidizm, Adrenal yetmezlik ve Kronik mukokütenözkandidiasis) Ahonen P, 1988; Wheatcroft N, 1997 • APS tip 2 : Adrenal yetmezlik, Hipotiroidi İnsulin bağımlı DM) ise daha az oranda görülmektedir. (%10) Wheatcroft N, 1997 • APS tip 3 : (otoimmuntiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi )

20. POY’in APS tip 1 ve APS tip 3 (otoimmuntiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi ) ile birlikteliği tip 2 den daha sık saptanmıştır.Kortikosteroid tedavisi seçilmiş olgularda fayda sağlanmaktadır. • Bu hastalarda fertilite açısından IVF denenebilir fakat özellikle antralfollikül sayısı düşük olgularda oosit donasyonu + IVF en iyi opsiyon olarak değerlendirilmiştir.

21. Prematüre over yetmezliği ile otoimmüntiroidit ilişkisi: kesitsel çalışmaSerap SOYTAÇ İNANÇLI1, Mutlucan KURT2, Husniye BAŞER1, Fatma SAĞLAM1, Reyhan ERSOY1, Bekir ÇAKIR1, 2011 • 46 POY hastası / 34 postmenopozalkontrol vakası • POY grubunda otoimmuntiroiditsıklığı %72.2 iken kontrol grubunda %35.3 (p=0.002) • Kırk yaşından önce menopoza giren hastalar otoimmuntiroidityönünden taranmalıdır.

23. POY-Genetik

24. POY Genetik

25. Chromosomal abnormalities and oxidative stress in women with premature ovarian failure (POF) Manoj Kumar et al Indian J Med Res. 2012 January; 135(1): 92–97. POY’lu hastalarda karyotip dağılımı

26. Eskişehir POY çalışmasıKadınDoğum-Genetik ÇalışmamızdaKadın Doğum ABD tarafındanTıbbiGenetikAnabilimDalınayönlendirilen, en az 30 (hedeflenen 50) POY olgusunda: • Detaylıpedigriveklinikgenetikdeğerlendirme, • Kromozomanalizi • FMR1 geni CGG tekrarsayısıanalizleri • Tümgenomve X kromozomunayönelikgenomikkopyasayısıdeğişimlerinidahayüksekçözünürlükletespitedebilenArray CGH analizleriyapılmaktadır. • Eldeedilenveriler ham verilerolup, analizleridevametmektedirveilgiligenomikdeğişikliklerinilerimoleküleryöntemlerilekonfirmasyonuplanlanmaktadır.

27. Eskişehir çalışması

28. Klinik pratikte iyileştirici yaklaşımlar ?? DHEA ?

29. DHEA

30. DHEA-Adrenopoz • Yaşla beraber DHEA’da gözlenen azalma kortikosteroid ve minerolokortikoidlerdegözlenmemesine rağmen bu olaya adrenopozdenir. • Yaşla beraber DHEA sekresyonunun azalması kişisel farklılıklar göstermekte olup zona retikularis boyutunda azalma ile orantılıdır. • Bunun tersine serum kortizol konsantrasyonları yaşla beraber artış gösterebilir

31. DHEA • Overrezervinin azalması üzerine DHEA’ nun faydalı etkileri üzerine Casson ve ark. Tarafından yapılmış çalışmalar vardır. • Ayrıca Barad ve ark. DHEA kullanımı ile tekrarlayan IVF sikluslarında oosit ve embriyo eldesinde artış saptanmıştır.

32. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı çalışmaları POY-DHEA Deneysel ve olgu bazı çalışmalar 2008-2011 Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan PrematürOver Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir

33. Kliniğimizde 4-Vinilsikloheksen diepoksid (VCD) ile POY oluşturulan SpraqueDawley türü sıçanlarda DHEA’un POY overleri üzerindeki etkileri incelenmiştir. VCD’nin normal primordiyal ve primerfolikül sayılarını apoptoza bağlı olarak oldukça azalttığı, DHEA kullanılmasının ise 15 günlük gruplar dışında folikülogenezi ve steroidogenezi aktive ettiği ve overfolikül rezervinin önemli belirteci olan AMH düzeyini arttırdığı, buna karşın uzun süre kullanımda kistogenezi indüklediği, kısaca VCD ‘ninovotoksik etkisini kısmen düzelttiği belirlendi. Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyalfolikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve DHEA nungerminal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü. Sonuçlarımıza göre kist oluşumunu arttırmasını da göz önüne alarak POY overlerindeover üzerindeki bazı pozitif etkilerinin varlığı gösterilen DHEA kullanımında doz ve kullanım süresinin dikkatli seçilmesi gerektiği sonucu çıkmaktadir. Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan PrematürOver Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi .Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir

34. POY-Deneysel model Eskişehir çalışması • Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyalfolikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve • DHEA nungerminal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü.

35. POY-Klinik model Eskişehir çalışması Olgu üzerindeki klinik uygulamaya yönelik çalışma 32 Olgu

36. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı FSH yüksekliği ile giden azalmış over rezervi olan olgularda dehidroepiandrosteronover fonksiyon kaybını kurtarıcı mıdır? 32 hasta Retrospektif çalışma DHEA 3x25 mg, ortalama 4 ay Kontrasepsiyon

37. Over Rezerv dağılımı • Hastaların FSH değerlerini over rezerv derecelerine göre üç gruba ayırdık. • 1.gurup: 10-30 mIU/ml, • 2.Grup : 31-50 mIU/ml ve • 3.Gurup: >50 mIU/ml olmak üzere gruplandırdık. • Her üç grubun DHEA kullanımı sonrası ilaca yanıtları farklı olarak bulunmuştur

38. FSH değerlerinin karşılaştırılması FSH:10-30 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması FSH:30-50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması FSH:>50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması

39. Sonuçlar • FSH değerlerini gruplandırıdığımızda yapılan analiz sonuçlarında FSH değerlerinin >50 mIU/ml üzerindeki değerlerde DHEA kullanımı sonrası belirgin over rezervlerinde düzelme olduğu saptanmıştır. • 50 mIU/ml ve altındaki FSH değerlerinde de DHEA kullanımı ile over rezervlerinde düzelme sağlansa da bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

40. POY olgularını nasıl izleyelim?

41. Yaklaşım • Hikaye • Aile öyküsü • Laboratuar : • FSH, LH, E2 • TSH • Prolaktin Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı! Ek olarak: • AMH • İnhibin B

42. Yaklaşım • Kromozomal analiz • Karyotip • FMR1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X öyküsü, mentalretardasyon ) • Otoantikorlar ve otoimmunpoliglandüler sendrom (APS) açısından inceleme • Kalsiyum, Fosfor • Açlık kortizol düzeyi • 21-hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar • sT4 ve TSH • Tiroidotoantikorları • AKŞ/Açlık İnsülin

43. Yaklaşım • Hasta ile yüzyüze görüşülmelidir. • Hastaya vakit ayırarak hastalık ayrıntılı olarak anlatılmalıdır. • Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık aktivitesinin ve gebeliğin mümkün olabileceği açıklanmalıdır. • Kullanılan terminolojiye dikkat edilmeli, ‘erken menopoz’ terminolojisi tercih edilmemelidir. • Hasta endokrinoloji, psikiyatri ve genetik bölümlerine konsulte edilebilir.

44. Yaklaşım • Tedavi: Eksik olan hormonların replasmanı Siklik ya da devamlı östrojen (oral/ transdermal) ve siklik progesteron • Tam replasman dozu semptomları ortadan kaldırmalı ve kemik mineral dansitesini yaşa uygun düzeyde tutmalıdır. • Takip: • HRT’nin etkinliği yıllık olarak izlenmeli • Tiroid ve adrenal otoantikorları yıllık takip edilmeli • Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı • 2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)

45. TEŞEKKÜRLER Karsız-Eskişehir-2012

46. Başımız sağolsun 301 Bir avuç kömür için Bir ömür verenlere bir ömür