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The 2004 Nobel Prize In Chemistry

The 2004 Nobel Prize In Chemistry. 指導老師：周淑娥 指導助教：蔡佳臻 組長：陳奕村 組員： 許芸禎 顏絢上 蘇于智 陳韋澄 曾志雄 蕭博隆 簡祐民. The Discovery Of Ubiquitin-mediated Protein degradation. Introduction. 2004 Nobel prize- 泛素多胜肽標籤 Ubiquiti- 取拉丁字首 ubiquitous 到處存在的意義，也就是泛素。. 得獎者生平.

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The 2004 Nobel Prize In Chemistry

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Presentation Transcript

  1. The 2004 Nobel Prize In Chemistry 指導老師：周淑娥 指導助教：蔡佳臻 組長：陳奕村 組員： 許芸禎 顏絢上 蘇于智 陳韋澄 曾志雄 蕭博隆 簡祐民 The Discovery Of Ubiquitin-mediated Protein degradation

  2. Introduction • 2004 Nobel prize-泛素多胜肽標籤 • Ubiquiti-取拉丁字首 ubiquitous 到處存在的意義，也就是泛素。

  3. 得獎者生平 1960年代後期，與Tomkin合作研究。發表了類固醇激素誘導的酪胺酸轉移媒半衰期縮短 1971年建立一個cell-free system that reproduces ener-gy dependent protein degra- dation in the Goldberg Lab

  4. 得獎者生平 1978年與Hershk 發現了APF-1 1979-1981兩人和Rose在Fox chase癌症研究中心進一步研究並在1981年獲得博士學位 1981-1984在MIT的Harvey的研究室進一步研究Ubiquitin

  5. 得獎者生平 1978年和其他兩位在BBRC上發表了關於Ubiquitin的第一篇論文 1979年本想在<細胞>發表關於Ubiquitin的第二篇論文，但被拒絕，同年也選上了美國科學院院士 1980因為其院士的身分在PNAS發表了第二篇修改過的論文

  6. 發現過程 • 分解蛋白質時不耗能 • 細胞外分解由trypsin分解蛋白質 • 細胞內分解由lysosome分解蛋白質 • 1953年，Simpson 利用同位素methionine-S35標定進行老鼠代謝實驗。 • 1975年，Gideon Goldstein在胸線細胞分離出的Ubiquitin，原以為是thymic hormone，因普遍存在任何細胞，故命名為Ubiquitin • 1977年，Goldberg從兔子的reticulocyte萃取液加入ATP顯著促進了蛋白質的分解。

  7. Fraction 1 (not adsorbed) 含有大量血紅素蛋白和APF-1 Fraction 2 Protein adsorbed by resin and eluted with high salt +ATP +ATP 無反應 無反應 +ATP ATP-dependent proteolytic activity 利用gel filtration chromatography分離出具有 High stability upon heat treatment的APF-1 利用125I標記APF-1發現他是ATP加水分解反應的必要物質 1978年的得獎者利用reticulocyte發現APF-1 用DADE-cellulose分離reticulocyte

  8. BBRC(1978,Apirl,81(4),p.1100-1105) • 運用上述的方法，追蹤發現APF-1大部分都接到蛋白質上的Lysine，並證實APF-1即是Ubiquitin • PNAS(1980,Apirl,77(4),p.1783-1786) • 更進一步發現Ubiquitin會鍵結在同一個蛋白質的不同Lysine上，並發現了E1、E2、E3的結構和活性，得獎人把這種現象稱為多次泛素化(polyubiquitination)，，提出了多重步驟泛素標籤化假說

  9. Ubiquitin分子 • 胺基酸數目:76 • 分子質量 : 8564.47 Da • 特徵 :C-terminus，7個lycine分子 • 高度保守性 :人類與酵母菌Ub有96%的相似

  10. Ub的C-terminus 與目標蛋白質的Lys鍵結 • 隨著不同位置的Lys，會有不同的作用 • 不同數目Ub的差別 • 單Ub:修補作用 • 多Ub:蛋白質分解

  11. thioester bond isopeptide bond

  12. Ubiquitin Ligases (E3) mostly consist of two families: HECTUbLigases E3 Homologous to E6-AP C terminus RINGUbLigases E3 Really Interesting New Gene

  13. HECT Ub Ligases E3 L – shaped E2/E3 complex

  14. RING Ub Ligases E3

  15. Polyubiquitination Poly Ub chain synthesized by adding Ub moieties to Lys of the previous Ub Another enzyme E4 may be catalyzing this step

  16. Lys48, Lys11 or Lys29 linked poly ubiquitination Target proteins to the proteasome

  17. Lys63 linked poly ubiquitination Signaling, DNA repair, stress response, endocytosis and signal transduction

  18. Proteasome 蛋白解體 主要分為兩部分：19s 與20s

  19. 19s 〈調節部分regulatory particle 〉 確認目標蛋白，去除泛素 將目標蛋白解構，送入20S 由lid和base組成，base有ATPase 19s內有isopeptidase可去除泛素

  20. 20s〈蛋白分解酶core protease,CP 〉 • 20s由28個次單元組成，四個環，各七個 • 呈abba排列 • a為結構性蛋白質可機械性選擇 • b為反應進行處

  21. 影片欣賞

  22. 抑癌蛋白p53 與細胞週期

  23. P53在細胞中的含量調控

  24. HPV • 感染途徑 • 病毒類型:HPV16.18

  25. P53降解使細胞不停增值

  26. 巴金森氏症 • 黑質（Substantianigra）---多巴胺神經元 • 分泌多巴胺至大腦中的基底核（basal ganglia）

  27. 種類 • 顯性遺傳巴病 • α-synuclein • UCHL-1(ubiquitin C-terminal hydrolase-1) • LRRK2(Leucine rich repeat kinase 2) • 隱性遺傳巴病的 • Parkin • DJ1 • PINK1(PTEN-induced kinase I)

  28. α-synuclein 包含體（insoluble inclusion）

  29. parkin

  30. AR-JP

  31. Questions

  32. Thank you for listening!

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