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IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. Dr. Marco De León Espitia. Medico Internista UIS. ACMI - FDC. 2011. La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo. - 25 ° c. - 6.9 ° c. DESIERTO DE ATACAMA

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impacto clinico de las fluctuaciones en factores de riesgo cardiovascular

IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Dr. Marco De León Espitia

  • Medico Internista UIS
  • ACMI - FDC

2011

la adaptaci n seg n la ley de selye surge de la exposici n sistem tica y continua a un estimulo
La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo

- 25 ° c

- 6.9 ° c

DESIERTO DE ATACAMA

(Chile)

-18 ° c

45 ° c

58 ° c

DESIERTO DEL SAHARA (África)

slide3
Lo que permite que a través del tiempo condiciones extremas se conviertan en fisiológicas y deseables para el organismo.

45 ° c

chryseobacterium greenlandensis

Especie de ultra micro bacteria capaz de sobrevivir

Por largos periodos de tiempo (120.000 años)

A bajas temperaturas, altas presiones y ambientes

Carentes de nutrientes y oxigeno. Fue hallada en

Un bloque de hielo en Groenlandia a 3.000 metros

De profundidad.

Chryseobacteriumgreenlandensis

Herminiimonasglaciei

CarnobacteriumPleistocenium

ARCHEOBACTERIAS

los metanogenos, que obtienen energía convirtiendo el H2 y el CO2 en gas metano; los halófilos que pueden sobrevivir en medios muy salados y los termo acidofilosque viven en condiciones ácidas con altas temperaturas

slide5

Ley de UMBRAL o de ARNORLD SCHULTZ

Para que exista modificación y adaptación es necesario

un estimulo mínimo; que por debajo del umbral no provoca

cambios súbitos, sin embargo, cuando se repite

sistemáticamente el organismo lo asimila y se adapta.

Pero ante un estimulo abrupto, que sobrepase el umbral, la respuesta es descompensación y lesión:Que deriva de la imposibilidad de ejercer sistemáticamente los mecanismos bio adaptativos de las especies complejas.

pasteurizaci n
PASTEURIZACIÓN

1822 - 1895

El cambio brusco y súbito de condiciones ambientales de temperatura permite eliminar, por sobrepasar los mecanismos compensatorios, un gran numero de micro organismos altamente resistentes en condiciones estándares.

slide7

¿Son aplicables las leyes de la adaptabilidad Biológica

al comportamiento ENDOTELIAL?

¿Existe evidencia clínica del impacto fluctuacional de los

Factores de riesgo cardiovascular (RCV) en el

ENDOTELIO VASCULAR?

repercusi n cl nica de la fluctuaci n de ta
Repercusión clínica de la fluctuación de TA

1. La reducción brusca de > 25 % = Hipo perfusión, isquemia o ECV

2. Incrementos > 20 % en primeras 2 á 6 horas POP = aumento de Morbi mortalidad

3. Normalización Brusca de TA en ECV hemorrágico = Aumento de mortalidad

4. El incremento que sobrepase los niveles de autorregulación =

vasoconstricción

disrupción endotelial

liberación de péptidos y sustancias vasomotoras

Depósitos de plaquetas y fibrina

5. Disminución súbita > 30 % en cualquier contexto clínico puede comprometer

flujo coronario

Hebert CJ., Hypertensive crises. PrimCareClin Office Pract 2008;35:475-487

Rhoney D., IntravenousTherapyforhypertensiveemergencies, part 2. Am J Health-SystPharm. 2009;66:1448-1457

Rogers R., SevereHypertension in thegeriatricPatient. ClinGeriatMed 2007; 23:363-370

disfunci n endotelial hemodinamicamente mediada
Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada

EL INCREMENTO DE LAS PRESIONES HIDROSTATICAS SOBRE

EL ENDOTELIO VASCULAR INDUCE:

1. Aumento de la vasoconstricción mediada por Endotelina

2. Disminución de la producción de Oxido Nítrico

3. Aumento de la producción de especies reactivas de O2 (ROS)

4. Alteración de la respuesta relajadora a la Acetylcolina

5. Disminución del POOL funcional de Conexinas 40 - 43

slide10

Sistema de conexinas: GAP Junctions

CONEXINAS: Cx 37 – Cx 40 – Cx 43 – Cx 45

REV. ARGENT. CARDIOL. 2006;74:149-156.

disfunci n endotelial mediada por glucosa
Disfunción endotelial mediada por glucosa

HO -1

Hemooxigenasa 1

IL-8

FNT -Alfa

disfunci n endotelial mediada por glucosa1
Disfunción endotelial mediada por glucosa

LA HIPERGLUCEMIA AGUDA y TRANSITORIA PUEDE PRODUCIR:

1. Especies Reactivas de Oxigeno (ROS)

2. Disminución de la producción y bio disponibilidad de NO

3. Incremento de las Moléculas de Adhesión Celular Vascular (VCAM-1)

4. Incrementa la producción de Factor de Necrosis Tumoral Alfa (NTF-a)

5. Incremento en la producción de IL-6 y 1B

6. Incrementa niveles circulantes de (PAI-1): Inhibidor del Activador Tisular del Plasminogeno-1

7. Disminuye la Vasodilatación Mediada por Flujo

disfunci n endotelial mediada por glucosa2
Disfunción endotelial mediada por glucosa

Vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1)

Intracellularadhesion molecule-1 (ICAM-1)

Monocytechemoattractant protein-1 (MPC-1)

slide15

¿Como conseguir el mejor control Glucemico que garantice

EL MENOR IMPACTO ENDOTELIAL

y la condición de fluctuación

MAS CERCANA A LA FISIOLOGICA?

Tratamiento intensivo DCCT – UKP DS

Monitoreo personalizado de Estilos de vida saludables DPP – Da Quin

Los ANALOGOS DE INSULINA

Obesity Research (2004) 12, 151S–162S

seguridad molecular de los analogos de insulna

Seguridad molecular de los ANALOGOS DE INSULNA

Marco De León Espitia

Medico Internista UIS

ACMI - FDC

slide18

ANALOGOS de acción rápida

ANALOGOS de acción lenta

LYSPRO

Lisina y prolina (B29 -B30)

GLARGINA

Glicina (B21) en vez de Asparagina

Arginina (B31 . B32)

ASPART

Acido aspartico (B28)

DETEMIR

AG del carbono 14 cadena A (miristico)

Se unió a la lisina en posición (B29)

Se extrajo la treonina de (B30)

GLULISINA

Lisina (B3) + Acido glutamico (B29)

N Eng J Med 2005; 352: 174- 83.

Pharm Res 2004; 21: 1498-504.

Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

conclusiones
CONCLUSIONES

Evitar las fluctuaciones bruscas en los niveles séricos de glucosa

y otros factores de riesgo cardio vascular es ahora posible con la

terapia basada en análogos de insulina asociados a nuevos

antidiabéticos orales.

La mejor opción terapéutica siempre surge de la duda metódica y del

Conocimiento amplio de la enfermedad y el objeto de formulación.

No todos los análogos de insulina tienen el mismo efecto y los mismos

Perfiles de seguridad, haciendo necesario considerar sus efectos

híper proliferativos y su afinidad por receptores al momento de escoger

la mejor opción terapéutica.

receptores de insulina y sus efectores citoplasm ticos
Receptores de insulina y sus efectores citoplasmáticos

I

α

α

IR-A

IR-B

IGF-II

IGF - I

Extracelular

β

β

Intracelular

IRs-1

IRs-2

IRs-3

PI – 3K

ERK

IRs-4

P110 p85

MAP cinasa

Gab-1

GLUT - 4

Vía metabólica molecular

Síntesis de glucógeno,

Lípidos y proteínas

Vía mito génica molecular

Expresión genética, crecimiento

Y diferenciación celular

Endocrinology and nutrition, Review art. 2005 vol. 13, N° 4

resultados bio qu micos de las alteraciones estructurales en los analogos de insulina
Resultados Bio químicos de las alteraciones estructurales en los ANALOGOS de INSULINA

1. Mayor estabilidad en su bio disponibilidad

2. Mayor fijación a Receptores de Insulina (IR) y sus ISO formas: IGF-IR, IR-A, IR-B

3. Diferentes grados de solubilidad a Ph neutro

4. Diferentes grados de Disponibilidad en sangre en relación con su afinidad por la Albumina sérica

5. Menor posibilidad de Hipoglucemias a dosis terapéuticas

6. Diferentes grados de efecto Anabolizante

7. Efecto más prolongado DOSIS DEPENDIENTE que las IRH

slide22

DURACIÓN DEL EFECTO y PERFIL FARMACODINAMICO DE LOS ANALOGOS DE INSULINA

Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

comparaci n entre an logos de insulina
Comparación entre análogos de Insulina

Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999

slide24

Afinidad de insulinas analogas al receptor IGF-1

IGF-IR

afinidad

Potencia mitogénica

(Saos/B10 cells)

81

58

Insulina aspart

Insulina lispro

156

66

Insulina glargina

641

783

Insulina detemir

16

11

Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999-1005.

Skyler JS. American Diabetes Association, 2004: 207-223.

slide25

¿ Son seguros los ANALOGOS DE INSULINA ?

¿ Existe relación entre sus efectos HIPERPROLIFERATIVOS

y el Desarrollo de neoplasias?

¿Tiene importancia la afinidad por el receptor IGF-1?

Factor de crecimiento similar a la Insulina

slide26

Menorganancia de peso con Detemir

Hermansenet al. EASD 2004 Poster 754:PS 64.

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086

p < 0.05

3.5

3.5

+ 3.0 kg

+ 3.0 kg

+ 2.8 kg

+ 2.8 kg

+ 2.8 kg

+ 2.8 kg

+ 2.8 kg

3

3

2.5

2.5

2

2

Cambios en peso (kg)

Cambios en peso (kg)

+ 1.2

1.5

1.5

1

1

0.5

0.5

0

0

Insulinadetemir+ OAD

Insulinaglargine + OAD

NPH + OAD

NPH + OAD

detemir menor ganancia de peso en pacientes obesos
Detemir: menorganancia de peso en pacientesobesos

Insulina detemir

NPH

3.5

36

37

39

3.0

50

76

2.5

35

Cambio de peso promedio (kg)

34

2.0

1.5

55

69

1.0

42

0.5

0.0

-0.5

25

>25-27

>27-29

>29-31

>31

Indice de masa corporal inicial

Hermansenet al. Diabetes2005;54 (Suppl 2)

slide31

1. No afecta células mamarias

2. No afectación intima coronaria

3. No induce apoptosis en células

coronarias

4. No mutagénica nivel embrionario

5. Si mitogénica en células de

osteosarcoma humano

slide32

Meta-análisis de Seguridad con detemir

Meta-análisis de datos de estudios clínicos, abiertos, aleatorios, 21 estudios clínicos de al menos 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 1 (9), con diabetes tipo 2 (11) o con ambos (1) e incluyó 8.693 pacientes. Los resultados globales demostraron que Detemirtuvo un riesgo significativamente menor de cáncer en comparación con NPH, pero el riesgo no fue estadísticamente significativo, en comparación con insulina Glargina.

Diabetologia 2009;52(12):2507-12

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

slide33

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.

Diabetología2009;52(12):2507-12

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

incidencia de neoplasias malignas detemir vs nph
Incidenciade neoplasiasMalignas: Detemir vs. NPH

Tasa de eventos / 100 years exposure

Diabetologia 2009;52(12):2507-12

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.

detemir vs glargina incidencia de malignidad
DETEMIR vs. GLARGINAIncidenciade malignidad

Tasade eventos/ 100 añosde exposición

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

Diabetología2009;52(12):2507-12

slide38

Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

GPRD = UK’s General practiceResearchDatabase

N = 15.227 mujeres > 40 años

2002 -2006. Seguimiento 2009

4.579 Glargina

10.648 Otras Ins.

slide43

GRACIAS

Marco De León